基于属性层次模型的儿童用质子泵抑制剂合理性评价

过之一,夏茹楠,刘 丽,赵欢欢,鲁 宁,吴 炜,杨 淼,梁 海

0 引言

质子泵抑制剂(PPIs)通过特异性作用于H+/K+-ATP酶,导致其不可逆性失活,从而抑制质子泵的泌酸功能,具有持久、强大的抑酸效果[1]。在儿童治疗方面,临床主要用于胃食管反流病、反流性食管炎、嗜酸细胞性食管炎、功能性消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎、消化道出血、幽门螺杆菌根除治疗以及预防应激性溃疡等[2],但用药后会影响儿童Fe3+、Ca2+、维生素B等物质吸收,长期用药还可能诱发低镁血症、肾脏疾病、骨折、感染、肿瘤等[3]。近年来,随着PPIs的广泛使用,超适应证、超剂量、超疗程以及联合用药不合理问题越来越多,不仅导致用药风险增加,还会增加患者经济负担[4]。尤其在儿童中的应用,目前仍存在适应证不明确、用药剂量及疗程不规范等问题。国家卫健委关于进一步加强用药安全管理,提升合理用药水平的通知中明确要求加强PPIs等重点药品的使用管理,保障儿童、孕产妇、老年人等重点人群的用药安全[5]。

属性层次模型(Attribute hierarchical model,AHM)是一种以属性数学为基础,通过相对属性求解得出指标权重的无结构决策方法[6-7]。该方法无需考虑临床资料的分布,无需对原始数据进行标准化,无需进行一致性检验,尤其在临床用药合理性评价中适用性好、简明直观、优势十分明显[8-10]。鉴于目前国内外尚无AHM法应用于儿童用PPIs合理性评价的相关报道,因此,为进一步规范我院PPIs在儿童中的合理使用,本研究通过制定儿童用PPIs合理性评价标准,并基于AHM法对PPIs的使用情况进行评价,旨在为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 利用医院信息系统(HIS)随机抽取我院2021年6月至2022年6月采用PPIs治疗的住院儿童归档病例。纳入标准：年龄<18岁;信息完整(包括出入院诊断、住院医嘱、实验室报告、病程、护理和出院记录等)。排除标准：自动出院、转院、死亡、住院时间<3 d,导致数据资料不全或记录不完整,无法进行评价的病历。根据纳排标准共收集108份病历。年龄范围0～17岁,平均年龄(8.83±3.90)岁;男65例,女43例;住院时间4～12 d,平均(6.44±1.51)d。

1.2 研究方法

1.2.1 儿童用PPIs合理性评价标准的建立 以PPIs药品说明书为基础,参考《儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识(2019版)》[11]、《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020版)》[12]、《质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)》[13]、《应激性溃疡防治专家建议(2015版)》[14]以及国内外相关文献等,结合我院实际情况,初步建立儿童用PPIs合理性评价标准细则。成立以消化内科、儿科、临床药学等具有高级职称专家为主的药物评价小组,对适应证、用法用量、用药疗程等12个评价指标的每一个条目进行反复修订,最终制定儿童用PPIs的合理性评价标准(见表1),并在药事管理与药物治疗学委员会通过。

表1 儿童用PPIs合理性评价标准

1.2.3 合理性评价 满足12项评价指标的病历赋100分,结合已确定的相对权重系数分别赋各指标相应的分值,扣除病历中不合理的指标对应的分值,即为病历评分(Medical record score,MRS)。根据相关文献报道[17-18],并结合我院合理用药文件规定,MRS≥90分为优秀,75分≤MRS<90分为良好,60分≤MRS<75分为合格,MRS<60分为不合格。药物评价小组根据已建立的标准对我院儿童用PPIs合理性进行评价。

2 结果

2.1 一般情况 108份儿童用PPIs病历中,适应证主要包括应激性溃疡、功能性消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎以及消化道出血等,其中应激性溃疡使用率最高47例(43.52%);使用PPIs注射剂型5种,共83例(76.85%),分别为注射用奥美拉唑钠、注射用泮托拉唑钠、注射用雷贝拉唑钠、注射用兰索拉唑以及注射用艾司奥美拉唑钠;口服剂型4种,共25例(23.15%),分别为奥美拉唑镁肠溶片、雷贝拉唑钠肠溶胶囊、艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊以及泮托拉唑钠肠溶片;其中注射用奥美拉唑钠使用率最高45例(41.67%)。覆盖科室排名前3位的分别为小儿神经/血液科25例(23.15%)、疝腹壁小儿外科24例(22.22%)和小儿消化/内分泌科15例(13.89%)。

2.2 单项指标病历不合理率和相对权重系数 应用AHM法进行矩阵一致性检验,单项指标相对权重系数排名前3位的依次为适应证(0.143 9)、用法用量(0.116 7)以及用药疗程(0.104 5);单项指标病历不合理率排名前3位的依次为适应证(34.26%)、给药途径(10.19%)以及用法用量(7.41%),见表2。

表2 各指标病历不合理率、相对权重系数和赋值

2.3 病历评分情况 108例儿童用PPIs病历中,MRS最高为100分,最低为43.39分;MRS≥60分的合格(包括良好和优秀)病历60份(55.56%),MRS<60分的不合格病历48份(44.44%),见表3。

表3 MRS统计分布

2.4 不合理用药病历具体情况 108例儿童用PPIs病历中,不合理类型主要表现为无指征用药37例(34.26%)、给药途径11例(10.19%)、用法用量8例(7.41%)、用药疗程5例(4.63%)、溶媒选择2例(1.85%)、药物相互作用1例(0.93%)和联合用药1例(0.93%),不合理用药具体问题详见表4。

表4 不合理用药病历具体情况

3 讨论

通过基于AHM法对儿童用PPIs药物进行合理性评价,结果显示,108份病历中PPIs不合理使用现象较为明显。主要问题表现如下：

3.1 无适应证用药 无指征用药包括应激性溃疡无预防用药指征和无静脉用药指征。研究显示,儿童在严重创伤、复杂手术、危重疾病等应激状态下具有预防使用PPIs的指征[19],但本研究预防使用PPIs多为腹腔镜下腹股沟斜疝修补术、腹腔镜下阑尾切除术、包皮环切术等一级或二级非复杂手术,手术时间短且无应激源和高危因素。研究显示,超过50%以上使用PPIs住院患者无预防使用指征[20]。建议对于心、脑、肝和肾等重要器官三级以上手术,且手术时间超过3 h的患者可以预防使用PPIs[21]。本研究无静脉用药指征多为正常饮食的消化性溃疡或慢性胃炎患儿,病历中无禁食医嘱。研究显示,对于严重创伤、上消化道出血、应激性黏膜病变(SRMD)等高风险因素或禁食、吞咽困难等不宜口服给药患儿具有预防使用静脉PPIs指征,使用2～3 d后待高危因素解除且可以进食或耐受肠内营养情况下,继续序贯口服治疗或逐渐停药[22]。因此,建议具备口服给药条件的患儿首选或及时转为口服剂型,有利于避免过度用药产生的用药安全问题,同时减轻患儿家庭医疗经济负担。

3.2 给药途径 给药途径不适宜包括静脉滴注和静脉注射不适宜。目前,PPIs注射剂型均要求加入溶媒稀释至pH值约等于9后使用,从而保证配制液的稳定性。本研究9例静脉滴注奥美拉唑(静脉注射剂型),而2例静脉注射泮托拉唑(静脉滴注剂型)。两种给药途径均不符合药品说明书规定,属于超说明书用药。研究显示,PPIs具有对酸不稳定的特点,配制液pH值决定了PPIs的降解程度,注射剂型均含有氢氧化钠等碱性成分,对稀释后的配制液进行缓冲,使其偏碱性,从而保证其稳定性[23]。静脉滴注剂型为确保稳定的pH值,含有较多的缓冲碱性成分,若只稀释至≤10 ml,pH值约等于11,直接用于静脉注射对血管产生刺激,会损伤血管内膜,甚至导致化学性静脉炎。相反,静脉注射剂型的缓冲碱性成分较少,若稀释至≥100 ml,pH值约≤9,导致静脉滴注期间溶液不稳定。因此,建议使用PPIs应遵循药物说明书规定的给药途径,保证儿童用药安全。

3.3 用法用量 用法用量不合理包括单次剂量过大、给药频次过多或不足以及日剂量过大。本研究4例患儿使用奥美拉唑或泮托拉唑,单次剂量均>60 mg,其中1例消化道出血患儿奥美拉唑用量为80 mg,bid。指南推荐,即使儿童消化道出血,剂量仅为1～4 mg/(kgd),且日剂量≤40 mg[24]。其次,2例慢性胃炎患儿奥美拉唑给药频次均为bid,超过说明书及指南推荐。PPIs对胃酸分泌抑制作用强,qd给药基本可以维持胃内pH值≥4近20 h,无需bid给药,给药频次过多,给药间隔缩短,导致患儿血药浓度过高,增加了用药安全风险。另外,1例消化道出血患儿qd给药,给药频次不足,导致患儿血药浓度过低,达不到治疗要求。研究显示,bid给药使胃内pH值>6的时间保持≥20 h,可促进血小板聚集和局部凝血[25]。因此,建议结合药物药效学和药动学特点设定给药频次,保持血药浓度相对稳定,从而保证药物治疗安全有效。

3.4 其他情况 108例儿童用PPIs病历中,3例用药疗程过长问题是预防使用静脉PPIs持续时间覆盖全病程,应激源等高风险因素解除后,仍继续静脉使用。1例为奥美拉唑和地西泮药物相互作用问题,研究显示,奥美拉唑通过抑制胃酸分泌,导致地西泮胃内溶解减少,吸收增加;其次,奥美拉唑通过抑制肝药酶CYP2C19,减少地西泮代谢,导致血浆清除减少,半衰期延长[26]。1例为奥美拉唑与H2受体拮抗剂联用问题,除胃食管反流防止夜间酸突破加用H2受体拮抗剂外,其余情况均为重复用药。2例为泮托拉唑选择5%葡萄糖注射液(5% GS)酸性溶媒问题,5% GS的pH值约为4.76,小于泮托拉唑配制液的最适pH(pH=9),可能导致泮托拉唑降解变色,影响药物疗效,产生不良反应。

综上所述,我院儿童用PPIs主要集中在血液科、外科和消化内科。通过基于AHM法对儿童用PPIs药物进行合理性评价,赋予各评价指标不同权重系数,解决了传统评价单个指标或多个指标不合理同等对待问题,提高了医师对于此类评价的认可度。针对AHM法合理性评价发现的问题,笔者对此进行深入剖析,并给予相应措施管理改进。临床药师承担着全院合理用药监控工作,在对使用PPIs重点科室合理用药培训的同时,通过合理用药软件(PharmAssist)处方前置审核模块设置精细化的PPIs审核规则,事前拦截不合理问题。其次,进一步加强PPIs专项点评,针对屡次不改的情况,通过经济处罚、纪委约谈、停处方权和调离岗位等行政干预联合药学干预,进一步提高儿童PPIs用药合理性。

但本研究尚存在以下不足之处：评价小组成员根据自己的专业认知和主观意识导致AHM法评价指标的权重系数存在一定的主观性和灵活性;其次,本研究方法具有一定的时效性,需结合实际应用的反馈意见进行补充和完善;针对出院患者继续用药的合理性评价主要以医师出院记录中用药交代为主,缺乏长期跟踪和随访;目前儿童应用PPIs的合理性和安全性证据不充分,需进一步检索文献进行评价,完善相关数据资料,规范药物的合理使用。