非营养素防治慢性病的食疗理论模型

韩世范，冯耀清，高文晴

1.山西医科大学护理学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院；3.山西省食疗和农产品处方产业技术创新战略联盟；4.山西省大健康产教融合重大平台载体与实训基地；5.山西医科大学食疗科技研究中心；6.山西卫生健康职业学院

随着社会经济的发展，人类疾病谱发生了很大变化。心血管疾病、糖尿病和肿瘤等慢性非传染性疾病（以下简称慢性病）成为威胁人类健康的主要疾病。据世界卫生组织报道，80%以上的死亡由慢性病导致[1]。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020)》，慢性病导致的疾病负担占总疾病负担的近70%，导致的死亡占我国总死亡人数的86.6%[2]。慢性病特别是心血管疾病、糖尿病、肥胖以及部分肿瘤与不合理膳食密切相关，称为营养相关疾病。这类疾病的病因、发病机制复杂，虽然流行病研究发现部分单个营养素与这类疾病相关，但是单个营养素干预对慢性病影响的效果往往不一致[3]。现代营养学共识认为，人类是从不同组合的食物中获得营养物质而不是从单一食物中获得营养物质。20 世纪60 年代后，研究者开始关注膳食结构与慢性病的关联，进而提出膳食模式的概念。随着膳食模式与慢性病防治研究的不断深入，取得了一系列研究成果，如“地中海膳食模式”“江南膳食模式”等。大量研究揭示膳食模式与心血管疾病、糖尿病、肥胖及肿瘤相关，并可预测这类疾病的风险[4]。这些研究主要关注膳食模式中营养素结构的合理组合，但膳食中包含营养素和非营养素成分，已有证据显示，非营养素是有效防治慢性病不可忽视的重要组成成分[5]。目前的研究缺乏对非营养素的关注及用非营养素食疗理论指导护理实践，现从公认的健康膳食模式中总结常见的非营养素并对其防治慢性病的机制进行探讨，提出“家庭护士食疗理论”概念与正三棱锥结构的食疗理论模型。

1 非营养素概述

非营养素又称非必需营养素，是相对现代营养学公认的必需营养素而言的。按照1992 年世界卫生组织/联合国粮食和农业组织/国际健康与体育运动联合会提出的分类标准，营养素包括蛋白质中的9 种氨基酸、脂类中的2 种多不饱和脂肪酸、1 种碳水化合物、7 种常量元素、8种微量元素、14种维生素，加上水，共42种[6]。非营养素不能提供营养物质，但是可以帮助人体消化和吸收营养素，促进新陈代谢，维持人体健康。非营养素是指存在于植物类草药、食物中，具有与营养素不一致的化学结构，溶于水或乙醇等媒介中的活性成分。越来越多的研究表明，饮食中的多种非营养成分在维护人类生理功能以及预防某些疾病方面具有不可或缺的作用。1975 年Jenkins 等[7]在Lancet杂志首次报道，肯定了果胶、胶体和麦类纤维等成分对血清胆固醇的调节作用，引起科学界的广泛关注。食物中所含的非营养成分并不多，但种类多、作用复杂，目前尚无明确分类。本文所提到的非营养素特指健康膳食模式常见组成部分中的植物类生物活性物质以及膳食纤维，不包括益生菌及其他食品添加剂。

2 健康膳食模式中的主要非营养素

日常膳食中的非营养素主要包括酚类化合物、萜类化合物、硫化物等。传统地中海膳食模式的特点是含有丰富的植物性食物，如蔬菜、豆类、水果、谷物以及坚果和鱼类等。橄榄油是脂肪的主要来源，家禽、乳制品和蛋类的摄入量是适度的。每餐饮用不同数量的葡萄酒。另一个重要的组成部分是烹饪使用的香草和香料。地中海膳食模式中橄榄油的主要保护作用归因于单不饱和脂肪酸和酚类化学物，包括简单酚类、醛类、类黄酮类和木质素等的作用。对患有代谢综合征的男性进行的干预试验发现，地中海膳食模式能显著减少炎症反应[8]。地中海膳食模式富含复杂的碳水化合物和膳食纤维。这些代谢物通过增加辅助性T 细胞产生细胞因子、保持肠上皮屏障的完整性、减少肠道炎症等，发挥正向免疫调节功能[9]。日本居民的饮食模式被认为是健康的饮食模式之一，其特点为低胆固醇和低能量摄入。日本饮食对免疫力影响的研究主要集中在主要食物种类中的成分对免疫功能的影响方面，如富含类黄酮的绿茶、大量蔬菜、发酵的豆制品及新鲜的海产品等[10]。日本膳食模式中蛋白质的主要来源是鱼类，特别是鲑鱼和金枪鱼等，它们是n⁃3 脂肪酸的主要食物来源。另一种来源是豆制品，如豆腐。味噌汤中常用的裙带菜是一种健康的海产蔬菜，富含岩藻黄素，具有很强的抗氧化和抗癌活性。流行病学研究表明，大豆及其中的蛋白质、异黄酮和皂苷等成分具有免疫调节作用及抗癌作用[11]。其他与慢性病代谢结局指标密切相关的健康膳食模式，如dash 膳食模式、冲绳膳食模式以及江南膳食模式，都与地中海膳食模式具有相似的共同点，与地中海膳食评价指数保持相对较好的一致性。因此，推断也具有相同的作用机制[12]。

3 膳食模式中主要非营养素与慢性病的关系

3.1 酚类化合物 多酚类物质是非营养物质的主要组成部分。可食植物中的酚类化合物一般系酚酸、类黄酮、木酚素、香豆素与单宁。类黄酮在植物中分布最广泛，占膳食多酚的2/3，其余1/3 为酚酸，是食物中第二重要的酚类。与人体健康相关的植物性食物中的酚类化合物主要有大豆异黄酮、儿茶素、槲皮素、花色苷、原花青素、姜黄素、白藜芦醇[13]。类黄酮通常以糖苷形式存在。酚类化合物存在于植物中，在对其加工的各个阶段中，经过一系列反应可形成复合酚类化合物。研究表明，酚类化合物具有抗氧化、抗感染、降低心血管疾病发病风险的作用，同时具有一定的药物学特性，如抗感染、抗病毒、抗细菌、抗过敏、抗出血和增强免疫力等。酚类化合物是自然界中广泛分布的植物次生代谢产物，在水果和蔬菜中含量丰富[14]。研究已经证明多酚类物质在预防动脉粥样硬化和脑血管疾病中的作用[15]。

3.2 萜类化合物 萜类化合物多存在于水果、蔬菜以及全谷类食物中。与营养相关的萜类化合物主要有番茄红素、叶黄素、植物甾醇和海兔素等。富含萜类化合物的食物来源有柑橘类水果，伞形科蔬菜如芹菜、胡萝卜、茴香，茄科如番茄、辣椒、茄子等，葫芦科如葫芦、苦瓜、西葫芦等，豆科如黄豆等。萜类化合物具有减少癌症发生，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、降低心血管病风险的作用。动物实验证实，番茄红素的抗氧化作用也是其降低心血管疾病风险和抗肿瘤等生物学活性的可能机制之一。植物甾醇是植物衍生的甾醇，其结构和功能类似于脊椎动物中的胆固醇[16]。谷甾醇和菜油甾醇是食物中常见的植物甾醇，其次是豆甾醇。植物油、豆类、坚果和种子含有相对较高浓度的植物甾醇，而谷物、水果和蔬菜仅含有适量的植物甾醇[17]。叶黄素广泛存在于自然界中，是构成玉米、蔬菜、水果等植物色素的主要组分。研究证实，叶黄素对心血管疾病、肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病等有影响。叶黄素可通过抗氧化作用抑制低密度脂蛋白的脂质过氧化，延缓动脉斑块的形成，预防动脉粥样硬化等心血管疾病发生风险[18]。

3.3 有机硫化物 植物的有机硫化物主要产生于次级代谢产物中，包括十字花科植物中的芥子油苷及其水解产物异硫氰酸盐和存在于百合科葱属植物中的烯丙基硫化物。常见的有硫苷、大蒜素和硫辛酸。硫苷存在于十字花科类蔬菜（如花椰菜、甘蓝、白菜等）中的次生代谢产物，且生蔬菜的生物利用率较熟蔬菜高。目前研究表明，异硫氰酸盐对氧化应激具有双向调节作用。Bernard 通过动物实验证实异硫氰酸盐可延迟氧化损害导致的动脉阻塞[19]。

3.4 膳食纤维及其他 食物中的膳食纤维来自植物性食物，如水果、蔬菜、豆类、坚果及全谷物。实验研究与流行病学调查研究证实，膳食纤维对人体健康有益，可以降低慢性病发生率[20]。中国食品安全国家标准《GB/Z 21922-2008 食品营养成分基本术语》对膳食纤维的定义：植物中天然存在的、提取或合成的碳水化合物的聚合物，其聚合度>3，不能被人体小肠消化吸收、对人体健康有益，包括纤维素、半纤维素、果胶、菊粉及其他一些膳食纤维单体成分等[21]。膳食纤维按溶解性分为可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维。从化学结构和聚合度的角度，膳食纤维包括：①非淀粉多糖，如纤维素、半纤维素、植物多糖（果胶、瓜尔胶等）、微生物多糖（黄原胶等）；②抗性低聚糖，如低聚果糖、低聚半乳糖、其他抗性低聚糖；③抗性淀粉和抗性糊精，抗性淀粉包括物理结构上的包埋淀粉、天然淀粉颗粒、回生直链淀粉、化学（物理）改性淀粉；④其他，如木质素等[22]。

3.5 氢元素 有研究表明，氢元素可与高活性氧化剂发生反应，如羟基自由基（OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-）；但它也是一种抗炎症、抗过敏、抗氧化、抗凋亡的分子，并能刺激能量代谢。氢治疗对心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病、脑外伤及皮肤病等慢性病有益。其浓度可以通过气相色谱法进行监测，且能迅速扩散到组织和细胞中，可能具有预防和治疗疾病的潜力。氢疗可以通过吸入氢溶解气体、饮用氢溶解水、注射氢溶解盐水、氢浴或将氢溶解盐水滴到眼睛上等方式进行。氢疗可能不同于传统的药物，既不会干扰代谢氧化还原反应，又不会影响活性氧的信号传导，且几乎无副作用[23]。

4 非营养素防治慢性病的内在机制

癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症等慢性病的共同特征是一种“新”形式的炎症，通常称为低度、慢性和全身性炎症。发生代谢级联即“炎症转移”，炎症转移被认为是代谢级联反应的一部分，包括细胞氧化应激、动脉粥样硬化过程和胰岛素抵抗。由活性氧引起的氧化应激可能是胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和其他慢性病发生的关键因素[24]。增加抗氧化剂的膳食摄入量是预防非传染性疾病的重要措施，特别是当这些抗氧化剂与正常膳食一起摄入时效果更加显著。长期坚持结构稳定的健康膳食模式有益于人体健康。相反，如果遵循不健康的膳食模式则会导致炎症反应和氧化应激反应的增加，从而增加慢性疾病发生的概率[25]。健康膳食模式中的非营养素的主要作用机制是抵抗或减轻氧化应激和炎症导致的心血管疾病、癌症和2 型糖尿病等风险。

4.1 抵抗或减轻氧化应激 大量研究显示，氧化应激诱导的自由基累积在动脉粥样硬化等心血管疾病的发病进程中起重要作用，而非营养物质正是通过抗氧化发挥其降低心血管疾病风险的作用[26]。果蔬之所以有利于人体健康，其中的酚类化合物发挥着非常重要的作用。多酚类物质的高摄入量与脑血管疾病、炎症和代谢性疾病的低风险相关，该效应主要归因于多酚类物质与细胞信号传导途径相互作用，调节转录因子和基因表达。酚类化合物可直接作为抗氧化剂，通过调节氧化应激敏感的核转录因子，如核转录因子κB（NF⁃κB），减少心脑血管疾病相关动脉粥样硬化的发生[27]。此外，酚类化合物还具有抑制癌症、心脑血管疾病和代谢紊乱等功能活性[28]，如大豆异黄酮的抗氧化作用主要表现在抑制活性氧自由基的产生、抑制过氧化氢的生成、减少脱氧核糖核酸的氧化损伤以及抑制脂质过氧化。此外，这些酚类化合物降低超氧阴离子和过氧化氢的产生，保持总谷胱甘肽含量以及谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。研究表明，多酚（如橙皮苷、柚皮素和白藜芦醇）可以增加核因子E2 相关因子2（Nrf2）的表达，Nrf2 是抗氧化酶表达的关键调节因子。体外实验表明，槲皮素、表儿茶素和芦丁具有很强的抗氧化特性。槲皮素具有较强的铁螯合和铁稳定作用。表儿茶素和芦丁是强活性氧清除剂和脂质过氧化抑制剂[29]。绿茶多酚能提高人血清的抗氧化能力[30]。茶中提取的简单多酚、发酵茶和半发酵茶生产过程中合成的缩合产物，都具有强抗氧化特性。所有这些机制都有利于氧化还原状态并减少氧化应激。

4.2 抑制或减轻炎症 果蔬中的非营养素，如酚类化合物具有抗炎症作用，可以通过抑制炎症反应信号途径减少炎症因子的表达。体外试验结果显示，花色苷可明显抑制脂多糖刺激条件下人THP⁃1 巨噬细胞内诱生型一氧化氮合成酶和环氧化酶⁃2 的表达；阻断人静脉内皮细胞内CD40 介导的NF⁃κB 炎症信号通路，降低白介素⁃6（IL⁃6）和单核细胞趋化蛋白⁃1 等多个炎症因子的分泌。另一方面，还可通过调节外周血单核细胞中的NF⁃κB，抑制肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）的生成和基因表达以及炎症介质基因的表达，从而减少炎症介质的释放。酚类化合物还可以通过干扰NF⁃κB、丝裂原活化蛋白激酶等炎症信号，或者抑制促炎细胞因子来抑制炎症反应[31]。酚类化合物可能与植物类清除自由基的作用有关，可以通过抑制炎性细胞因子（IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α 等）的表达、降低前列腺素E 水平、提高前列腺素、β⁃内啡肽水平等途径改善代谢综合征病人的代谢指标[32]。

5 膳食模式背后的逻辑

非营养素中的植物化学物质的范围非常广泛，多吃水果、蔬菜和谷物可有效预防慢性疾病。在地中海等膳食模式中，水果、蔬菜和谷物中至少有5 000 种单独的植物化学物，还有许多仍然不为人知。由于植物化学物质在可食性植物中的含量少，加之现有的分离技术有限，还无法将其一一分离出来，将其作为一个混合物研究更有实际意义。如何运用非营养素对慢性病进行干预，单一的研究无法解释其作用，需要一个系统的现代食疗的理论模型指导慢性病的食疗，本研究将该理论命名为“家庭护士食疗理论”。因此，本研究团队创造性地提出“家庭护士食疗理论”模型，见图1。

图1 “家庭护士食疗理论”模型Figure 1 Theoretical model of "family nurse diet therapy"

家庭护士是在全生命周期为病人提供护理的角色，为所有年龄段和各种场所、机构的病人提供护理服务。由于非营养素的复杂性，需要把其看作一个整体来看待。如果把非营养素看作一个整体点，慢性病状态是由氧化应激、炎症、代谢障碍三点组成的一个面，其背后的理论模型可能是一个类似顶是非营养素，底是氧化应激、炎症、代谢障碍组成的等边三角形的正三棱锥结构，高为家庭护士饮食处方，通过抗氧化、抗炎症、调节代谢来辅助治疗慢性病的一个系统。应用该理论，可以从现代医学病理生理角度解释健康膳食模式、中医食疗及异病同治、同病异治背后的主要原理，亦对中西医结合理论完善有积极意义。人们的日常膳食通过护士开出饮食处方或农产品处方，运用到慢性病的预防、治疗、康复的各个阶段，对慢性病的控制、治疗、预后有积极的意义。随着科学技术的发展和研究的不断深入，相信“家庭护士食疗理论”内涵机制会被逐渐发掘，用于护士的饮食指导工作，其所带来的健康效应也会越来越大。