中西医治疗乳腺癌术后他莫昔芬相关子宫内膜病变研究进展

吴文钰,李斐斐,CHUNG Shuetling(马来西亚),刘 胜

(1.上海中医药大学附属龙华医院,上海 200030;2.上海中医药大学附属第七人民医院,上海 200137)

他莫昔芬又名三苯氧胺,是一种选择性雌激素受体调节剂,通过阻断雌激素的来源或阻断雌激素受体信号通路来减慢或阻止乳腺肿瘤细胞生长,临床上用于治疗激素受体阳性的乳腺癌[1]。他莫昔芬可以显著提高女性乳腺癌生存率,降低高风险患者复发率,是目前临床上绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的标准用药,术后辅助治疗至少持续5年,高危患者可延长治疗至10年[2]。长期口服他莫昔芬提高了子宫内膜增生、子宫内膜息肉甚至子宫内膜癌等的发病率[3]。他莫昔芬引起的最常见的子宫内膜病变是子宫内膜息肉,约为41.7%,大多数患者没有相关症状,有恶变的风险[4-5]。使用他莫昔芬治疗乳腺癌患者较不使用他莫昔芬的患者子宫内膜癌变的风险提高了2.4倍,并且预后更差[6-7]。近年来,中医药治疗乳腺癌术后他莫昔芬相关子宫内膜病变的优势逐渐凸显,现总结中西医治疗乳腺癌术后他莫昔芬相关子宫内膜病变研究进展,综述如下。

1 他莫昔芬相关子宫内膜病变的西医认识

他莫昔芬在不同的组织中呈现出不同的信号传导途径。在乳腺细胞中,他莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体α,改变共激活蛋白的构象,阻断下游信号转导,导致雌激素不能发挥作用,被广泛应用于乳腺癌的治疗[8]。在子宫内膜细胞中,他莫昔芬可以激动雌激素受体β,引起子宫内膜增生,发生子宫内膜病变甚至子宫内膜癌[8]。

他莫昔芬相关子宫内膜病变常无明显症状表现,需要通过经阴道超声检查及宫腔镜检查确诊。阴道超声检查简便无创,可以反复进行,但由于他莫昔芬能引起子宫内膜基质和肌层水肿,导致阴道超声检查有假阳性的可能[8]。宫腔镜检查可以定位活检,但其为有创检查。有研究认为,口服他莫昔芬超过18个月、子宫内膜厚度超过12.55 mm的绝经前乳腺癌患者,以及口服他莫昔超过32个月、子宫内膜厚度超过7.7 mm的绝经后乳腺癌患者应进行宫腔镜检查[9]。此外,弥散加权磁共振成像也有助于评估绝经前女性患者与他莫昔芬相关的子宫内膜变化,准确度高达94.4%[10]。

西医临床常采用曼月乐(左炔诺孕酮宫内缓释系统)置入或宫腔镜手术等治疗他昔莫芬相关子宫内膜病变。曼月乐是一种T形宫内节育器,可以在宫内形成高浓度的左炔诺孕酮环境,抑制雌激素受体、孕激素受体合成,拮抗子宫内膜增生[11]。研究发现,在使用他莫昔芬的患者中,曼月乐可引起子宫内膜的深度抑制、蜕膜化和腺体萎缩,降低子宫内膜增生和子宫内膜息肉的发病率[12-14]。对于他莫昔芬引起的子宫内膜息肉,应及时行宫腔镜子宫内膜息肉切除术,降低复发和癌变可能[5]。此外,序贯使用芳香化酶抑制剂治疗可能会逆转绝经后乳腺癌患者术后他莫昔芬相关子宫内膜病变[15]。促性腺激素释放激素激动剂可以降低雌激素水平,保护卵巢,抑制他莫昔芬引起的子宫内膜增生[16]。乳腺癌患者术后他莫昔芬相关子宫内膜病变可能与较高的体重水平、血脂水平相关。二甲双胍可抑制他莫昔芬诱导的子宫内膜改变,并改善患者的体重和代谢水平[17]。

2 病因病机

2.1 基本病因为正气亏虚 乳腺癌古被称为“乳岩”“乳石痈”“奶岩”“石榴翻花发”“石奶”等[18]。《外证医案汇编》云:“正气虚则为岩”,《医宗必读》亦云:“积之成也,正气不足,而后邪气距之”。正气虚弱是乳腺癌发生的基础因素[19]。《景岳全书·妇人规》云:“气虚而血滞……气弱而不行”,女子“以血为本,以气为用”,气血以充盈通畅为贵。乳腺癌患者经过手术治疗,耗气伤血;大多数还需要放疗化疗,克阴伐津。气虚则运血无力,血行不畅而内停;血虚则血脉不充,瘀血内生而复积于胞宫。

2.2 主要病变脏腑为肝、脾、肾 乳腺癌术后内分泌治疗易导致机体“肾-天癸-冲任-胞宫轴”平衡失调[20]。《素问·上古天真论》曰:“二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通”。女子青春期时,肾精及肾气渐次充盈,产生天癸,天癸之水能使任脉主司的精、血、津液旺盛、通达,冲脉聚脏腑之血充盈满溢。冲任二脉相资,下注胞宫,则月经来潮。肾主骨生髓,内分泌治疗药物抑制肾精生成,阻碍天癸充盛,强行逆乱阴阳,脏腑功能失和,冲任失调。肾精衰少,天癸渐竭,冲任脉衰,见月事不下或经血淋漓[21];肾阴抑制、凉润的作用减退,亦可见虚火上扰,表现为潮热、心烦、失眠等症[22]。

肝肾同源,精血互生,肾虚水不涵木。女子以肝为先天,乳房和胞宫均为足厥阴肝经之走行部位。肝主疏泄,调畅全身气机,喜条达而恶抑郁。《素问·举痛论》言:“百病生于气”,乳腺癌患者常有情志不畅,肝气郁结,或郁郁寡欢,或烦躁焦虑[23]。《寿世保元》云:“气行则血行,气止则血止”,《血证论》亦谓:“气结则血凝”,气机阻滞致使血行不畅,气血结聚胞宫,不能正常排出,月经不调或闭积在内不得出,瘀血内生,瘀血与气滞互为因果,日积月累,渐成癥块。

《血证论·脏腑病机论》曰:“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木以疏泄之,而水谷乃化;设肝之清阳不升,则不能疏泄水谷,渗泄中满之症,在所不免”。《金匮要略》中也提到“见肝之病,知肝传脾”,根据五行生克制化理论,脾的运化有赖于肝气条达,若肝疏泄失职,则会影响脾胃升降;根据藏象学说,“脾胃乃先天之本,气血生化之源”,乳腺癌患者经手术或放化疗后,气血本就乏源,脾气虚弱,统摄无权,以致冲任失固;加之长期服药,药毒聚积,脾胃受损,健运失职,湿浊内蕴化痰,痰饮停于胞宫,痰瘀互结,日久表现为患者子宫内膜增厚甚至癌变[24]。

2.3 主要病理因素为血瘀 他莫昔芬相关子宫内膜病变在古代文献中未有专篇论述。中医“病”的概念包括了疾病的病因病机、发生发展和传变转归[24]。随着以解剖学为基础的现代医学不断发展与对疾病的深入认知,中医的病名已无法与临床现有的疾病完全吻合。但诚如《伤寒杂病论》之行文格式见“辨某某病脉证并治”,知中医学认识疾病向来是先言病,再言证,后言治。如徐灵胎在《兰台轨范》中主张:“欲治病者,必先识病之名,能识病名而后其病之由生,知其所由生又当辨其生之因各不同。”今时今日,我们仍可从先人细微论述之处求同存异,窥见其因,从古书中为“新病”撷取“新法”。子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌等子宫内膜病变虽不似癥瘕以腹腔包块为主要表现,但是由于其发病部位在腹部盆腔,属于胞宫的多余之物,亦应归为中医“癥瘕”范畴。《诸病源候论》曰:“若病虽有结瘕,可推移者,名为瘕;块盘牢不移动者,是癥也。”癥属血病,瘕属气病,临床常难以划分,故并称癥瘕。乳腺癌术后口服他莫昔芬患者,气血虚弱,脏腑不和,气机阻滞,瘀血内生,《三国志·华佗传》有言:“女子以血为本”,“血以活为用”,瘀血聚于胞宫日久积成有形之癥瘕。

3 治 法

3.1 行气消癥 血瘀是本病形成之核心,因此行气消癥是本病的基本治法。《黄帝内经》有言:“坚者削之,结者散之”。他莫昔芬相关子宫内膜病变是一个渐进的病变过程,且有乳腺癌基础,久病体虚,不应峻下猛攻、伤及正气,致使外邪易侵,甚则内外合邪,变生他病。桂枝茯苓丸出自《金匮要略·妇人妊娠病篇》,云:“妇人宿有癥病……所以血不止者,其癥不去故也,当下其癥,桂枝茯苓丸主之”,为缓下癥结之剂。武晓媛[25]取疏肝健脾、祛湿化瘀、散结消癥之法,选用山慈菇、柴胡、茯苓、猪苓、白术、黄芪等药物组成慈菇平岩方治疗他莫昔芬相关子宫内膜病变,发现慈菇平岩方可以改善他莫昔芬相关的子宫内膜增厚,且安全有效。夏婷婷[26]研究显示,桂枝茯苓丸加减能够治疗他莫昔芬引起的子宫内膜增厚,有效缓解乳腺癌患者的焦虑、紧张、抑郁情绪,提高患者的生存质量。

3.2 补益肝肾 张元素云:“养正积自除”。王旺胜等[27]以他莫昔芬治疗对照组患者,以他莫昔芬联合益肾沉潜方治疗观察组患者,从肝肾阴虚内热辨证,取“擅补阴者,必于阳中求阴”之义,以补益肝肾、滋阴清热为法遣方用药。方中生地黄、知母为君药,益肾滋阴清热;仙茅、淫羊藿为臣药,温肾助阳,以达到“阳中求阴”。研究结果显示,益肾沉潜方能抑制子宫内膜增厚,降低他莫昔芬的不良反应。盛文[28]以六味地黄丸为基础组方加味地黄汤,将40例肝肾阴虚证乳腺癌术后患者随机分为对照组和试验组,对照组口服他莫昔芬,试验组在口服他莫昔芬的基础上服用加味地黄汤,结果显示,加味地黄汤可改善他莫昔芬引起的子宫内膜增生,提高患者生存质量。

4 小 结

随着乳腺癌发病率的增加,乳腺癌治疗方面的研究备受关注。现代医学治疗乳腺癌疗效显著,但是随之而来的不良反应也不容忽视,为其长期应用带来了一定的局限性。中医药从整体观念出发,辨证论治,调和阴阳,调畅气血,治病求本,恢复机体的内环境稳态,改善机体的不良状态。中西医结合治疗他莫昔芬相关子宫内膜病变可有效改善患者临床症状,提高患者生存质量。