肿瘤免疫治疗相关动脉粥样硬化的研究进展

孙睿 王阿曼

(大连医科大学附属第一医院肿瘤内科,辽宁 大连 116000)

近年来免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)的临床应用改善了多种肿瘤的疗效和预后,至今在全球范围内已获批50多种适应证,有望取代传统抗肿瘤治疗模式,成为最有前景的抗肿瘤治疗手段[1-4]。继之而来的免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAE)也得到了越来越多的关注。心脏毒性作为一种罕见但潜在致死性irAE,以心肌炎、心包炎和血管炎相对多见,分别占irAE的0.39%、0.30%和0.26%,死亡率为27.0%～39.7%[5-7]。急性心血管irAE如暴发性心肌炎通常发生在ICI治疗开始后的6周内,以免疫细胞浸润为其特征性病理学改变[5-8]。大多数急性irAE可通过激素、免疫抑制剂以及临时或永久停止ICI治疗来改善,少部分重症毒性可能影响患者的预后和生活质量[3,9-10]。

ICI还可能影响原有自身免疫性疾病和其他慢性炎症性疾病的临床进程[11-13]。动脉粥样硬化是较大动脉慢性脂质驱动的炎症性疾病,也是导致心肌梗死和缺血性脑卒中的危险因素。在45%～75%的肿瘤患者中发现存在亚临床动脉粥样硬化[14-15]。由于肿瘤和动脉粥样硬化存在多项共同的危险因素(如衰老、久坐不动、吸烟和慢性炎症),肿瘤患者可能更易出现动脉粥样硬化的临床并发症[15]。临床前研究证实了免疫检查点蛋白细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)在动脉粥样硬化中的保护作用。最近一些回顾性和前瞻性临床研究[15-19]为ICI治疗对动脉粥样硬化的影响提供了新的证据。目前临床上对以动脉粥样硬化为代表的慢性心血管irAE的认识仍有待提高。

1 ICI相关动脉粥样硬化的流行病学

迄今为止,ICI与动脉粥样硬化的相关性多基于病例报告和回顾性研究。一项回顾性研究[18]显示,1 215例接受ICI治疗的肿瘤患者中,有1%在治疗6个月内发生动脉血栓事件(心肌梗死或缺血性脑卒中)。一项meta分析[20]纳入了17项研究中10 106例接受ICI治疗的肿瘤患者,结果显示动脉血栓事件的发生率为1.1%。Drobni等[19]进行的研究入组了2 842例肿瘤患者(多数为非小细胞肺癌和黑色素瘤),有75.3%的患者接受了ICI治疗,中位治疗时间为5个周期。尽管该研究中未应用ICI的对照组患者的传统心血管危险因素(包括高血压、高脂血症和糖尿病等)更为常见,且接受冠心病二级预防治疗者比例更高,但接受ICI的患者动脉粥样硬化心血管事件风险较对照组增加4.7倍(5.35次事件/100人年),其中心肌梗死、冠状动脉血运重建和缺血性脑卒中风险分别增加7.2、3.0和4.6倍。研究[19]对2 842例接受ICI治疗的肿瘤患者进行长期随访发现,其中ICI治疗后2年内有119例患者发生动脉粥样硬化性心血管事件,而在ICI治疗开始前2年内,有66例患者发生动脉粥样硬化性心血管事件,ICI治疗使动脉粥样硬化性心血管事件风险增加了4.8倍。该研究[19]的亚组分析表明,性别、年龄、体重指数、心血管事件史、糖尿病和肿瘤类型对动脉粥样硬化性心血管事件的发生率无显著影响。

由于动脉粥样硬化是一个慢性渐进性病理过程,其临床并发症的出现可能需数年甚至数十年。因此,有必要对接受ICI治疗的肿瘤患者以及肿瘤幸存者进行登记和长期随访。目前关于ICI心脏毒性的研究多为回顾性研究,纳入人群可能存在一定的选择偏倚,而前瞻性研究入组的患者经过严格筛选且随访时间短,真实世界中ICI相关动脉粥样硬化性心血管疾病的确切发生风险仍有待进一步研究。尽管如此,已发表的多数研究仍能初步提示ICI治疗与动脉粥样硬化性心血管事件风险增加相关,危险因素不同于传统心血管危险因素,其他病理生理因素可能参与驱动ICI相关动脉粥样硬化性心血管事件的发展。

2 ICI相关动脉粥样硬化的病理生理学特点

ICI介导的T细胞激活在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用[3]。最近的研究[21-23]通过对动脉粥样硬化病变进行质谱分析和单细胞RNA测序发现,T细胞是人类和小鼠动脉粥样硬化病变中的主要免疫细胞类型。斑块中浸润的CD4+和CD8+T细胞的表型从完全活化状态到静止和衰竭表型均可见到[21-23]。其中,衰竭的T细胞以PD-1高表达为主要特征,这表明抗体介导的PD-1阻断能重新激活这些衰竭的T细胞[23]。T细胞在动脉粥样硬化斑块中大量浸润且表型呈异质性,加速了动脉粥样硬化向更晚期、临床不稳定的方向发展,并增加了斑块破裂和急性心血管事件的发生风险[11,21,23-25]。

临床前研究[26-27]显示,PD-1、PD-L1/2的遗传缺陷或抗体介导的PD-1抑制加重了高脂血症低密度脂蛋白受体敲除小鼠的动脉粥样硬化程度,并诱发了以CD4+和CD8+T细胞和巨噬细胞数量增加为特征的炎症斑块表型。PD-L1/2敲除和低密度脂蛋白受体敲除的T细胞更容易受抗原呈递细胞影响,诱导CD25的高表达和CD62L的低表达,并表达更高水平的促动脉硬化细胞因子——γ干扰素和肿瘤坏死因子-α[26-27]。这些研究表明,PD-1/PD-L1缺陷可能诱导活化的T细胞表型,从而促进动脉粥样硬化的发生。同样的,在T细胞特异性过表达CTLA-4或给予CTLA4-Ig融合蛋白治疗,能产生类似的作用[28-31]。阻断CTLA-4能诱发循环和淋巴器官中活化的CD4+和CD8+T细胞谱,并促进主动脉内皮的活化[31];抑制CTLA-4后,动脉粥样硬化病变的体积增加,斑块富集更多的T细胞,促进坏死形成和斑块向晚期、不稳定的表型发展[31]。最近的研究[32]探讨了CTLA-4和PD-1的双抗对低密度脂蛋白受体小鼠动脉粥样硬化的影响,结果显示短期(5周)的抗体治疗并不影响动脉粥样硬化病变的大小,然而,斑块表型的形态学分析表明,CTLA-4和PD-1的抑制导致了一个更晚期、不稳定的斑块表型,并诱导了内皮细胞的激活,CD8+T细胞在斑块中的丰度增加了2.7倍,T细胞/巨噬细胞的比例增加。

一项研究[33]对接受ICI治疗后因非心血管原因死亡的11例患者尸检,结果显示ICI治疗者冠状动脉硬化斑块中CD3+、CD8+T细胞和CD68+巨噬细胞的数量无显著差异,而CD3+/CD68+细胞比率显著增加,CD8+/CD68+细胞比率有增加的趋势,其中6例患者呈现T淋巴细胞为主的炎症,与动脉粥样硬化斑块中常见的巨噬细胞为主的炎症不同,表明ICI治疗改变了冠状动脉粥样硬化病变中免疫细胞的组成。然而,ICI相关动脉粥样硬化的机制十分复杂,多数研究仍刚起步,有待进一步深入研究。

3 ICI相关动脉粥样硬化的影像学特征

动脉壁的慢性炎症在动脉粥样硬化病变及其临床并发症的发生发展中具有重要作用[34]。以往研究[35]表明18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorode-oxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)/CT是评估动脉壁上动脉硬化相关炎症的有效方法。一项纳入10例黑色素瘤患者的小型队列研究[32]分析了短期ICI治疗对血管炎症的影响,入组患者均无心血管基础疾病史,多数患者接受了ipilimumab和nivolumab治疗,1例患者接受了pembrolizumab治疗。该研究在ICI治疗前和治疗后6周内对胸主动脉和颈动脉的18F-FDG摄取进行了检测,并未观察到动脉18F-FDG最大标准化摄取值(maximal standard uptake value,SUVmax)的差异,这表明短期ICI治疗可能对血管炎症水平无明显影响。最近的另一项研究[36]在20例黑色素瘤患者中探讨了ICI对血管炎症的影响,入组患者既往心血管病史不详,均接受了较长时间的ICI治疗,其中80%、5%和15%的患者分别接受了PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂以及PD-1联合CTLA-4双免疫治疗。该研究测量了ICI治疗前后6个动脉区域(升主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉、髂动脉弓和骼动脉)18F-FDG摄取情况,结果显示18F-FDG SUVmax在ICI治疗开始后增加了22.1%,并且SUVmax的增加在非钙化和轻度钙化的动脉段最为突出,而中度-重度钙化动脉壁的18F-FDG摄取不受影响。这表明ICI治疗可能通过增加动脉壁炎症加速早期、非钙化和轻度钙化的动脉粥样硬化病变向晚期不稳定斑块发展。这与早期动脉粥样硬化斑块的病理特征一致,均为早期斑块有相对较多的炎症细胞,而晚期病变包含较大的坏死、钙化和纤维化区域,免疫细胞的数量相对较少[37-38]。

另一些研究使用常规CT成像来评估ICI治疗对胸腔动脉粥样硬化斑块的影响。Drobni等[19]进行的研究发现ICI治疗后总斑块和非钙化斑块的进展率都有所提高,胸部斑块体积从ICI治疗前的2.1%/年增加到开始ICI治疗后的6.7%/年;并且使用他汀类药物治疗的肿瘤患者ICI治疗后总斑块体积的增加程度明显降低。然而从一些病例报告[39]和一项小型队列研究[40]中得出了相反的结果,个别患者大动脉上的未钙化动脉粥样硬化斑块ICI治疗后部分吸收,遗憾的是这项研究未使用PET/CT来评估动脉炎症水平。

除了局部血管炎症外,动脉粥样硬化性疾病还可导致全身性炎症反应,表现为造血活动增加和炎症生物标志物C反应蛋白水平升高[41-42]。然而最近的研究[32-36]证实ICI不影响肿瘤患者脾脏和椎体骨髓的18F-FDG摄取和血浆C反应蛋白水平。这在一定程度上表明短期ICI治疗可能对肿瘤患者动脉粥样硬化相关全身炎症反应无明显影响,然而还有待于对循环免疫细胞(如单核细胞和T细胞)、炎症介质的数量和活化状态进行更为详细的分析。

4 药物治疗在预防ICI相关动脉粥样硬化中的作用

近年来越来越多的研究证实ICI治疗可能导致动脉粥样硬化风险增加,因此,药物治疗能否降低ICI相关动脉粥样硬化性心血管事件发生风险成为研究热点。

他汀类药物不仅能降低血脂水平,还能发挥稳定斑块、逆转内皮功能紊乱和减少炎症的作用,具体机制可能涉及抑制黏附分子β2整合素白细胞功能相关抗原-1的表达,其在T细胞的激活中发挥重要作用[43]。Drobni等[19]研究发现他汀类药物能改善ICI导致的主动脉斑块进展,这种作用在非钙化动脉粥样硬化病变中更为明显。这表明他汀类药物可能阻止早期动脉粥样硬化病变向不稳定斑块发展。这些发现与此前在非肿瘤患者中观察到的现象一致。然而他汀类药物在不伴有血脂异常的患者中的疗效和安全性仍需进行大规模的前瞻性临床研究进一步评估。研究[44]发现短期使用冠心病药物也与肿瘤患者中ICI相关心血管疾病的发生风险降低有关。在黑色素瘤小鼠模型中,非选择性β受体阻滞剂和选择性β2肾上腺素能受体拮抗药均可通过增强T细胞和髓系效应器功能来提高抑制PD-1后的抗肿瘤免疫[45]。

由于动脉粥样硬化以低度、亚临床炎症为主,最近的一些临床研究[46]评估了抗炎治疗对动脉粥样硬化性心血管疾病的疗效。例如,目前用于治疗痛风、家族性地中海热和心包炎的抗炎药物秋水仙碱,低剂量使用能降低冠心病患者的缺血性心血管事件风险。此外,秋水仙碱还能降低近期心肌梗死患者的复发性缺血性心血管事件风险[47]。然而,秋水仙碱是否能降低ICI相关动脉粥样硬化风险目前尚不清楚,有文献[48]报道秋水仙碱能预防接受nivolumab治疗的肾细胞癌患者出现ICI相关复发性关节炎。此外,尽管皮质类固醇在治疗irAE中疗效确切,但其预防性应用在降低irAE发生风险中的作用尚不清楚。

心血管药物是否对ICI的疗效有影响也是近期比较关注的临床热点问题。最近的一些研究表明,心血管药物与ICI的疗效之间可能存在相互作用。一项回顾性观察研究[49]中评估了1 012例接受PD-1/PD-L1单抗治疗的不同类型肿瘤患者,评估同时使用常用心血管疾病药物对临床结局的影响,经过24.2个月的中位随访,发现使用β受体阻滞剂、他汀类药物和阿司匹林的患者应用ICI疗效更优,然而未来需更多的研究来证实这些结论。

5 小结和展望

随着ICI适应证的增多和应用人群的扩大,预计未来与ICI相关的动脉粥样硬化性心血管疾病患者的数量将明显增加。目前为止临床前研究还未明确ICI如何影响动脉粥样硬化的每个阶段,这种影响可能具有高度异质性,深入研究揭示驱动ICI相关动脉粥样硬化的机制对于确定个体化的干预措施至关重要。在临床层面上,ICI和动脉粥样硬化之间的关系多基于较小的观察性研究提出,未来需更大样本量和更长随访时间的研究来证实这种联系,并对高风险人群的危险因素进行筛选和干预以降低心血管事件发生风险。作为一个特殊的患者群体,未来有必要建立大型登记随访系统,对接受ICI治疗患者的病史、基础疾病、治疗经过、irAE等信息进行整合,有助于进一步探索和优化ICI相关动脉粥样硬化患者的诊疗和预防措施,最大程度地保证患者ICI治疗期间的心脏安全性,提高患者的远期预后和生活质量。