精氨酸加压素在睡眠-觉醒及焦虑、抑郁情绪调控中的作用

唐铭阳， 陈长瑞， 朱亚楠， 蔡李佳， 张亚男综述， 王 赞审校

精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP），又称为抗利尿激素、血管升压素，是一种由9 个氨基酸组成的高度保守的神经肽［1］。目前研究已证实AVP 有着多种生理功能，在渗透平衡、血压调节、钠稳态、肾功能［1］、应激、脂质代谢、维持葡萄糖稳态和调节社会行为［2］方面发挥着重要作用。但关于AVP 在睡眠-觉醒调控和焦虑、抑郁发病机制中的作用目前尚未得到广泛关注。本文在此通过等方面对AVP 在睡眠-觉醒及焦虑、抑郁情绪调控中作用的研究进展进行综述。

1 精氨酸加压素概述

1.1 AVP 的合成及调节 AVP 在人体中同时发挥神经激素和神经递质作用。发挥神经激素作用的AVP 主要由下丘脑视上核及室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）的大细胞神经元合成，通过下丘脑-垂体束转运至垂体后叶并储存，在必要时通过垂体后叶释放入血，发挥相应作用［1］。AVP 也释放于脑脊液中，研究表明，血浆AVP 含量与脑脊液中AVP 呈正相关［3］。而发挥神经递质作用的AVP则主要通过视上核及PVN的小细胞神经元向正中隆起发出的纤维投射来促进垂体前叶激素的释放［4］。研究表明，视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）、下丘脑室周区、外侧区和后区、终纹床核、隔区、松果体、杏仁核、视网膜、蓝斑、脊髓灰质等部位也有少量AVP神经元表达［2，3，5］。

AVP 的释放受多种机制调节，血浆渗透压的变化是最显著的调控因素；血压的变化也影响AVP 的释放，但正常情况下血压下降超过10%才可能刺激AVP 的释放；低氧血症和低血糖等应激事件同样会增加AVP 的释放［6］。AVP 同样参与疼痛、体温调节；也在认知和社交行为等高级功能中发挥作用［3］。

1.2 AVP 的受体亚型及分布 AVP 的受体分为V1a（V1）、V2、V1b（V3）3类，均属于G 蛋白偶联受体家族。其中V1a 广泛分布于心脏、肾脏、肝脏、血小板，主要分布于血管平滑肌。而V1a 同样广泛分布于中枢神经系统中的嗅球、外侧隔核、伏隔核、海马齿状回、中央杏仁核、终纹床核、SCN、中脑上丘、中脑导水管周围灰质和脉络丛等部位［7］；V2 则主要分布于肾脏集合管系统，通过调节集合管对水的通透性来调节尿量；V1b 主要分布于脑垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞，也分布于海马、杏仁核、嗅球、大脑皮质、SCN、小脑等位置，主要调控促肾上腺皮质激素和β-内啡肽的释放［3，4］。AVP 受体在外周与中枢神经系统的广泛分布为AVP 复杂的生理作用提供了结构基础。

1.3 AVP 的测量手段 血浆中AVP的含量通常在1～5 pg/ml之间，并且血浆中的AVP 浓度存在昼夜节律变化，其在夜间的浓度大约是日间水平2 倍；AVP通过肝脏和肾脏代谢，其失活非常迅速，半衰期在5～20 min 之间［6］。AVP 的生理浓度过低，降解较快，并且其测量还会受到其他蛋白质的干扰，因此对AVP 含量的测量也存在一定的技术困难；目前临床上依然采用传统的放射线免疫法来测量血浆中以及尿液中的AVP 含量［8］。而和肽素（copeptin）是AVP前体蛋白末端的C 末端肽，在AVP 合成过程中与AVP 等摩尔分泌，因此可视为AVP 水平的敏感标志物，并且和肽素在血液中更为稳定，测量更加简便，临床上目前已考虑将和肽素水平来作为AVP 含量的替代物［9］，目前已应用于尿崩症的病因鉴别中［10］。目前也有研究者尝试通过液相色谱-串联质谱法来测量AVP 的含量［11］，但目前暂未进行大规模的临床应用，而最新的关于颅内AVP 受体荧光探针的探索则有助于进一步明确AVP 在中枢系统中的动态变化以及探究其复杂的功能［12］。

2 AVP在睡眠-觉醒调控中的作用及相应机制

睡眠-觉醒周期的正常运转是人进行正常生命活动的基础，其调控机制十分复杂。目前研究表明，AVP 也参与了睡眠-觉醒调控过程，AVP 可能通过去甲肾上腺素能系统和下丘脑泌素能系统参与了REM 睡眠和觉醒的调节，并通过SCN 参与了昼夜节律的调控。

2.1 AVP 参与调节睡眠和维持觉醒 AVP 本身在社会活动、应激等功能中发挥重要作用，而这些功能均依托于睡眠-觉醒状态与外在环境的协调一致。研究表明，静脉注射AVP 可以剂量依赖性地造成REM 睡眠的减少，但当输注量超过生理剂量上限后REM 睡眠的减少程度不再增加［13］，提示AVP在生理状态下参与对睡眠的调控，而在慢性失眠患者中也出现了血清中和肽素水平的升高，并且与其入睡困难相关［14］，但也有研究给出了相反的结果，通过鼻腔给予AVP 改善了老年人的睡眠，增加了慢波睡眠的时间［15］。而AVP 基因敲除的布拉特尔伯勒大鼠也表现出了REM 睡眠的减少，但这种减少可以在静脉补充AVP 或静脉注射生理需要量的水后被纠正［16］，这提示了可能并非AVP 的缺乏本身，而是AVP缺乏引起夜间频繁饮水导致的睡眠中断造成了REM 睡眠减少。总之，AVP 在睡眠调控方面的具体作用可能存在剂量依赖性变化，还需要更多的临床和动物研究来进一步明确。

研究表明向小鼠脑室内注射AVP 或AVP 受体激动剂可以显著增加其觉醒时间，而注射AVP 抗体或AVP 受体拮抗剂则使觉醒维持时间减少，这提示了AVP 参与维持觉醒［17］。Islam 等人［18］通过研究证实利用光遗传或化学遗传手段激活PVN 的AVP 神经元可以显著增加小鼠的觉醒，而AVP 基因的敲除显著减弱了光遗传刺激的觉醒效应，进一步证实了AVP在觉醒维持中的作用，同时该研究显示，AVP可能是通过激活下游的下丘脑泌素神经元来发挥促觉醒作用，对下丘脑泌素神经元的阻断降低了AVP 神经元的促觉醒效应，但具体机制仍需要进一步研究。AVP 也可能通过去甲肾上腺素能系统维持觉醒。AVP 本身调控促肾上腺皮质激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）的释放，从而间接促进肾上腺皮质激素的释放。AVP还可以和促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）协同作用，显著增加下丘脑-垂体-肾上腺（the hypothalamicpituitary-adrenal axis ，HPA）轴的激活［7］。而去甲肾上腺素能系统在维持觉醒中的显著作用已被证实［19］。

2.2 AVP 在维持昼夜节律稳态中发挥作用 哺乳动物的昼夜节律由SCN 进行调控，AVP 是SCN 中最早发现的神经递质之一，AVP 在维持昼夜节律稳态中发挥重要作用，这主要通过SCN 上的V1a 受体来实现［20］。研究表明，AVP 神经元功能性缺失的小鼠昼夜节律出现了周期的延长和显著的不稳定性，而AVP 神经元的过表达则引起了昼夜节律周期的缩短，这提示AVP 神经元可能参与了SCN 对昼夜节律周期长度的调控［21］。而对SCN 上V1a受体的特异性敲除则证实AVP 参与调节受到时差干扰后的内部昼夜节律与外界时间线的再同步速度，提示AVP 在抗外部环境对昼夜节律的干扰中发挥重要作用［22］。研究表明，光对视网膜神经节细胞的刺激可以使SCN 中AVP 的释放增加，而AVP 含量的升高可以诱导SCN 中时钟基因per1 和per2的表达增加，从而使机体昼夜节律与外界昼夜节律相一致；并且AVP 可能参与了SCN 神经元的钙稳态调节，从而促进了SCN 神经元的细胞间耦合，帮助其正常发挥昼夜节律起搏器的功能［20］。AVP及其相应受体可能成为昼夜节律紊乱的下一个治疗靶点，但AVP 在昼夜节律调节中的作用仍需进一步探索。

3 AVP在焦虑、抑郁情绪调控中的作用

AVP 已被证实在应激、认知、社交、亲密关系等行为调控中发挥重要作用，AVP 也参与HPA 轴的功能调控，并且杏仁核、伏隔核、终纹床核等情绪相关核团均存在AVP 神经元［2，3］，以上均为AVP 参与焦虑、抑郁情绪调控提供了功能和结构基础。

3.1 AVP 与抑郁 Meynen 等人［23］利用原位杂交技术检测了抑郁症患者死后脑组织中AVP mRNA的含量，结果显示抑郁症患者视上核中AVP mRNA的表达较健康对照组明显增多。而另一项研究表明，产后抑郁患者血浆中的AVP 水平显著增高，并且AVP 水平与产后抑郁严重程度呈正相关［23］。对重度抑郁症患者的研究也发现重症抑郁患者血浆内AVP 水平显著升高，并且血浆AVP 水平与其心理韧性呈负相关，即重度抑郁患者血浆AVP 水平越高，其应对外界压力和面对困难的能力越差［24］。以上研究均表明AVP 在抑郁情绪调控中发挥着重要作用。长期处于高应激状态导致的HPA 轴的过度激活已被证实是抑郁症发病的关键机制［25］。而研究表明在面对慢性心理社会应激时，AVP系统显著激活，并替代CRH成为激活HPA轴的主要因素，同时AVP能够补偿慢性应激所导致的CRH 受体钝化，充分维持HPA轴的激活［26］，从而促进抑郁情绪的产生。

3.2 AVP 与焦虑 AVP 也在焦虑调控中发挥作用，但动物模型显示AVP 在不同脑区发挥着不同的调控焦虑作用，并且这种调控作用受性别影响。雄性小鼠在敲低外侧隔核中的AVP V1a受体后出现了焦虑行为的减少，但雌性小鼠并未出现这一表现［2］。损毁PVN中所有表达AVP的神经元后雄性小鼠的焦虑行为增加，但雌性小鼠的社会调查行为增加［27］。但也有研究表明在高度焦虑状态的雄性大鼠中，PVN 中AVP 的表达增加［2］。这提示了PVN 中AVP神经元在焦虑调控方面可能存在着更为复杂的机制，可能有部分共表达AVP 和其他神经递质的神经元参与其中。早期生活压力可以使雄性大鼠PVN和视上核中AVP 能大细胞神经元向中央杏仁核GABA 能神经元的纤维投射增多，并且通过外界压力激活这些大细胞神经元或向中央杏仁核注射低剂量AVP 均可以引起大鼠的焦虑样行为［28，29］，并且V1a 受体拮抗剂可以逆转焦虑样行为的增加。这表明AVP 参与了中央杏仁核环路对外界压力诱发焦虑的调控。虽然上述研究证实了AVP 在焦虑调控中发挥着重要作用，但AVP 调控焦虑的作用机制尚未完全明确，尚需要进一步探索。

4 小 结

现有研究结果显示，AVP 可能通过下丘脑泌素能系统和去甲肾上腺素能系统来参与觉醒维持和睡眠调控［7，18］；AVP可能通过促进SCN神经元的细胞间耦合来维持昼夜节律稳态［20，22］；AVP 还可能通过调控HPA 轴的功能和激活外侧隔核、中央杏仁核等核团来发挥焦虑、抑郁情绪调控作用［2，26，29］。但关于AVP 在睡眠-觉醒与焦虑、抑郁情绪调控中的作用机制仍未完全阐明，并且相关研究目前主要集中于动物模型，而不能明确AVP 是否在人群中仍发挥相同效应，尚缺乏相关临床试验研究，有研究试图将AVP受体拮抗剂作为昼夜节律紊乱［20］和焦虑、抑郁情绪的新的治疗靶点［26］，但仍需更多的动物和临床试验研究来进一步验证。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：唐铭阳负责起草论文及修改；陈长瑞、朱亚楠负责文献收集、确定论文框架；蔡李佳、张亚男指导撰写文章、协助修改；王赞负责指导撰写并最后定稿。