丙氨酰谷氨酰胺的临床应用研究进展

唐蕾,冀召帅,刘岸,安扬,毛乾泰,艾超（清华大学附属北京清华长庚医院,清华大学临床医学院,北京 102218）

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是机体内一种重要的条件必需氨基酸，广泛地参与机体的各种生物活动，是合成核酸和谷胱甘肽的前体物质，具有维持肠道黏膜的完整性、保障氮平衡与蛋白质合成、影响机体免疫系统等功能。由于其水溶性差，在加热灭菌条件下易产生有毒的焦谷氨酸和氨，因此，国内外常以合成双肽：丙氨酰谷氨酰胺和甘氨酰谷氨酰胺作为Gln的供体。目前国内上市的氨基酸类肠外营养药物中，仅复方氨基酸（15）双肽（2）注射液中Gln以甘氨酰谷氨酰胺形式供给，其余均以丙氨酰谷氨酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）形式供临床广泛使用，并在医疗机构使用的肠外营养药物中多年来始终位列前位[1-2]。目前，国内外对Ala-Gln缺乏统一的应用标准，尤其是特殊人群，且近年来有一些临床用药的不同意见[3-4]，因此，本文拟对Ala-Gln的常规及特殊人群临床应用进行综述分析，为临床合理使用提供参考。

1 常规临床应用

1.1 保护肠道黏膜屏障功能，改善免疫功能 Gln是肠道黏膜细胞增生和分化的重要能源物质，研究表明，在烧伤、严重创伤以及消化系统疾病等多种危重症状况下，机体应激反应使肠道内Gln处于高分解状态，Gln的持续下降，导致肠黏膜细胞、淋巴细胞缺乏营养，蛋白质合成及细胞增殖减少，从而导致肠黏膜萎缩和损伤，肠道细菌移位[5]。

1.1.1 危重症、外科手术患者 李明泉[6]等人将51项RCT纳入标准进行Meta分析，与对照组相比，Gln强化治疗的病人病死率有降低趋势，但并无统计学意义（P≥0.05），住院时间约缩短1.55d（P＜0.01），感染发生率低于对照组（P＜0.01），其中在外科手术病人中表现出了降低病死率的作用，但对于方法学评分较低的研究结果，Gln组病人获益效应强于方法学评分较高的研究结果。付翔宇[7]、王志华[8]等人分别对64例、58例高度颅脑损伤患者进行随机对照实验，结果显示治疗14d后，差异均有统计学意义（P＜0.05）。另有系统评价[9-10]显示，在围手术期的外科重症患者，添加Gln的PN有助于改善患者氮平衡、降低感染并发症及缩短住院时间。但部分文献认为Gln对危重症病人的病死率并无改善作用，甚至可能作用相反，如Wang[11]等人曾报道，Gln可通过抗氧化应激反应保护缺血再灌注损伤大鼠肠黏膜屏障。Mulherin[12]等人的一项由于氧化应激降低死亡数（REDOX）的研究结果表明，接受Gln治疗的病人，住院病死率和6个月病死率均显著高于未接受Gln治疗的患者，同时研究发现，接受较大剂量[Gln＞0.5g/（kg·d）]的患者更容易发生并发症，如在危重症早期即可出现MODS或是休克，需要血管活性药物来维持血流动力学的稳定等。一项关于Gln的大样本临床研究结果发现，接受Gln治疗的危重症病人的住院感染率和病死率并无明显优势。由于文献纳入的危重症病人类型及危重程度、多中心与单中心样本的选取、样本量的大小、能量供给的个体化、各中心的治疗流程等因素均可影响研究结果，因此，一些RCT对Gln的临床有效性仍提出质疑。目前，国内外专家共识或指南对于危重症患者指导意见仍持有不同意见：中国营养学会临床营养分会[13]推荐外科重症患者PN治疗中添加Gln（推荐级别：A），而SCCM/ASPEN不建议对危重患者常规在PN中添加Gln（推荐级别：中等）。

1.1.2 烧伤患者 根据《临床肠内及肠外营养操作指南》，烧伤病人可使用谷氨酰胺等特殊营养制剂和代谢调理制剂。多项RCT研究证实中、重度烧伤患者能从补充外源性Gln中受益，但轻度烧伤患者不必使用，因此，建议烧伤面积在20%-70%的患者使用Gln，而有吸入性损伤、多发伤和电击伤等特殊原因烧伤的患者，即便烧伤面积小于20%，也应考虑使用。烧伤面积超过70%的特重度烧伤患者肝肾功能受损较重，代谢Gln的能力下降，不建议使用，若使用，须谨慎评估。

1.1.3 消化系统疾病患者 SAP发生后，机体产生的大量CRP等炎性因子及肠黏膜屏障功能降低是导致多种并发症发生的主要原因，陈渠发[14]等人将78例SAP患者随机分组，结果提示Ala-Gln不仅可有效地降低CRP水平，同时也可有效地改善SAP患者的肠黏膜屏障功能及治疗相关时间。蔡玲[15]等人将106例消化性溃疡患者随机分为两组，治疗7d后，Ala-Gln治疗组愈合率及总有效率较对照组均有明显增高，住院时间明显缩短，均具有统计学意义（P＜0.05），其机制可能为Gln能显著增加胃黏膜糖蛋白主要成分己糖胺及葡萄糖胺的生化合成，进而维持胃黏膜屏障功能完整性，促进组织修复并加快溃疡的愈合，同时还可能与其对胃酸及胃蛋白酶抑制作用有关。

急性心力衰竭、多功能脏器功能损伤等可引发机体缺血再灌注损伤，进而引起肠道黏膜通透性变化，释放大量炎性介质，从而损伤肠黏膜屏障功能。有研究表明，肠道缺血/再灌注损伤引起的肠道黏膜通透性变化与血液中谷氨酰胺的下降关系密切。韩永君[16]等人对120例急性心衰患者RCT，结果表明Ala-Gln配合治疗能明显改善急性心力衰竭后缺血/再灌注肠损伤患者临床症状及生化指标。另有研究[17]表明，对MODS病人静脉应用Gln，血浆内毒素浓度明显降低，对脓毒血症患者可明显改善其营养状况，提高患者机体免疫功能，但近年研究[18-20]主张，对于脓毒血症和MODS患者，外源性Gln可能会增加炎性反应，而不是提高免疫功能。

1.2 保护肺损伤患者的肺泡屏障功能 热休克蛋白HSP70与肺脏的生物学关系密切，具有肺保护功能，从而避免呼吸机相关肺损伤。早期研究表明Gln可诱导HSP的表达。有研究将110例急性肺损伤患者随机分为两组，结果表明Gln治疗能显著提高患者血清HSP70水平，缩短机械通气时间，改善APACHEⅡ评分，较对照组有显著性差异（P＜0.01或P＜0.05）。于冬梅[21]等人研究表明，Gln能通过抑制血清TNF-α、IL-6的释放而降低体外循环瓣膜置换术患者的炎症反应，从而保护肺泡屏障功能。

1.3 肿瘤患者的应用 Gln不仅是肿瘤细胞碳和氮的来源，更通过氨的释放改善肿瘤细胞的酸性环境，因此肿瘤细胞摄取大量的Gln，使血液和正常组织中Gln浓度快速下降，导致消化道黏膜屏障功能降低，且肿瘤细胞的高分解代谢状态使机体处于负氮平衡及免疫抑制。Yue[10]等人Meta分析表明，围手术期补充富含Gln的PN能改善肿瘤患者的临床结局。Kai[22]等人荟萃分析了13个RCT共1034例消化道肿瘤患者，结果表明，富含Gln的营养支持能显著提高消化道肿瘤患者的免疫功能，降低感染性并发症的发生，缩短住院时间，促进消化道肿瘤患者的术后恢复。此外，肿瘤患者的化疗将损伤肠黏膜细胞，Gln的补充可维持抗氧化剂谷胱甘肽水平，减轻黏膜损伤。缪亚军[23]等人研究显示，Ala-Gln可减少结肠癌化疗所致的腹泻、口腔黏膜炎、神经毒性发生率，并能改善患者的营养状态，提高化疗耐受性，但不降低化疗疗效。曾乌查[24]等人发现静脉补充Ala-Gln对防治恶性淋巴瘤化疗后口腔炎的发生具有积极的作用。

1.4 其他 Gln能改善胰岛素抵抗，Grintescu[25]等人发现静脉给予重症创伤病人Ala-Gln能降低高血糖的发生，减少胰岛素的用量。石苗[26]等人发现给予Ala-Gln干预可通过提高细胞免疫功能而改善妇科肿瘤患者的焦虑和抑郁状态。

2 特殊人群的临床应用

2.1 儿科患者 由于儿童使用Ala-Gln的临床资料不足，说明书不推荐儿童用药。徐芬[27]等人发现肠道外给予大剂量（10ml/kg/d）Ala-Gln可减轻LBW新生大鼠缺氧性肠损伤程度，对缺氧性肠损伤有一定保护作用。一些研究[28-30]显示，对小儿重型颅脑损伤、机械通气极低出生体质量儿、小儿化脓性阑尾炎等，Ala-Gln（0.3-0.4g/kg/d）能有效改善患儿的肠黏膜屏障功能，可能具有肺、肠保护作用和免疫调节作用，不良反应轻微。但上述研究纳入例数较少，未进行前瞻性设计，尚需要多中心、大样本量的临床对照研究。目前，对于儿科患者的有效性，近几年有不少学者持有不同意见：一项对2365例早产儿进行7项随机对照试验数据分析中，Gln的补充对死亡率无统计学差异，RR 0.98（95%置信区间0.80-1.20）；RD 0.00（95%置信区间-0.03-0.02），试验没有发现任何证据表明Gln补充对病死率、严重感染、严重胃肠道并发症和影响长期发展等有益。刘书亚[31]等人有报道1例8岁患儿使用Ala-Gln致肝损害的不良反应，因此，即使部分文献表明儿童用药的有效性，但因样本量较少且未阐述确切作用及机制，考虑大多数患儿病情变化快，目前尚无儿童用药安全性临床研究资料，建议儿童临床用药仍需谨慎。

2.2 肝功能不全患者 说明书中强调，严重肝功能不全的患者禁用。有研究[32]表明，补充Gln对肝硬化、化学性肝损伤、缺血-再灌注损伤与非酒精性脂肪肝病均有一定的治疗效果。丁雯瑾[33]等人认为Gln可修复非酒精性肝病大鼠肠黏膜屏障，通过降低大鼠TNF-α含量、血清内毒素水平，上调肠上皮细胞紧密连接蛋白occludin的表达，进而改善内毒素血症。虽然补充Gln在辅助治疗肝损伤方面的相关机制仍需进一步探讨，但越来越多的证据表明其有治疗效果，因此，可将其应用于肝功能不全患者，但对于代偿性功能不全的病人，需定期监测肝功能，而严重肝功能受损患者因代谢Gln的能力下降需禁用。

2.3 肾功能不全患者 Ala-Gln在人体的半衰期为2.4-3.8min，晚期肾功能不全者为4.2min，仅有微量的二肽（1%-2%）从尿中排出。慢性肾功能不全患者存在很大的异质性，其营养需求差别很大，对大多数CRF患者的营养支持研究中，尚未查到直接显示有关临床结局的数据，对于肾功能中重度受损患者，需严格限制蛋白质的摄入[34]。因此，严重肾功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用。急性肾损伤（AKI）是一种系统性炎症反应综合征，机体处于高分解状态，42%患者存在重度营养不良，且各种氨基酸的代谢反常，抗氧化剂损耗，促炎因子激活及免疫功能降低。在危重AKI时，Gln成为条件必需氨基酸，并且具有细胞保护作用。考虑到给予Gln会增加肾脏负担，目前尚缺乏大规模临床试验数据，因此针对重症AKI患者，应谨慎给予，并密切监测。

3 结语

Gln在保护肠道黏膜屏障功能、改善免疫功能、保护肺泡屏障功能、肿瘤治疗等方面均效果良好，若合理使用，可改善患者预后。但由于近年来一些不同以往的重要质疑性研究，对于危重病人的临床应用目前国内外指南或专家意见存在不同建议。特殊人群临床应用中，国内外研究数据较少，仍需要高质量的临床试验数据进一步考证：即使目前已有部分文献表明儿童用药的有效性，但考量到儿童用药安全性，且有数据显示其对早产儿等治疗无益，因此，儿童用药需谨慎；对于肝功能不全患者，需定期监测肝功能，严重肝功能不全者禁用；严重肾功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用，重症AKI患者应谨慎给予，并密切监测。