柯思思,张 勇
(1.武汉科技大学 医学院,湖北 武汉 430070;2.华中科技大学 同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院),湖北 武汉 430016)
心律失常性心肌病(arrhythmia-induced cardiomyopathy,AIC)是由室上性或室性心律失常引起的继发性心肌病,表现为心室扩大、心功能不全,在心律失常终止后心功能和心肌重构可部分或完全缓解[1]。AIC 是一项回顾性诊断,若心律失常控制后心功能不能缓解甚至继续恶化,尚不能诊断AIC[2]。AIC 最早报道于1913 年,后于动物模型中得到验证,随着临床工作者对AIC 认识的不断深入,AIC 后逐渐被报道[3-4]。AIC 可见于各年龄段,儿童发病隐匿,具体发病率不详,但发病率可能被低估。儿童的病因常包括:房性心动过速(atrial tachycardia,AT)、心室预激、完全性左束支传导阻滞(complete left bundle branch block,CLBBB)、室性期前收缩(室早)(premature ventricular contractions,PVCs)和特发性室性心动过速等。目前认为AIC 的发生与心动过速、心律失常引起的心室收缩不同步相关[1]。AIC 的病理生理机制尚未完全阐明,但现有证据(主要来自动物模型)表明,心肌耗氧量增加、神经体液适应机制和细胞钙离子代谢异常是影响心肌功能障碍的重要因素[5]。儿童症状往往不典型,易漏诊,AIC 预后通常良好,对于合并冠脉发育异常或合并先心病的患儿,易发生猝死。抗心律失常药物治疗、射频消融术和心脏再同步化治疗是AIC 的常见治疗手段,心律失常终止后心功能和心脏结构可部分或完全缓解[1]。及时发现并治疗可有效改善预后,为进一步提高对该病的认识,本文围绕AIC 的诸多类型总结国内外文献,对流行病学、定义、发病机制、临床症状、诊断和最新治疗手段等做了系统介绍,并对目前国内外的治疗手段进行讨论。
AT 较常见,包括局灶性心动过速和大折返性心动过速,局灶性AT 是引起心动过速性心肌病的常见病因。成人局灶性AT 的病灶常见于界嵴、Koch 三角和肺静脉,少见于心耳,但心耳是儿童局灶性AT 的常见起源部位[6],且心耳起源的房速倾向于无休止发作[7],因此,来源于心耳的房速较易引起心动过速性心肌病(tachycardia-induced cardiomyopathy,TIC)。
持续的心动过速会引起细胞外基质结构和肌细胞基底膜-肌膜界面的破坏,无序的细胞外基质损害了心肌细胞的排列、耦合和毛细血管的通透性,导致心脏扩大、室壁变薄和收缩功能障碍[8-9]。肌细胞会出现缺失、变长、排列紊乱和肌节消失,心肌细胞缺失和体积增大会引起心腔扩张和室壁变薄[10-11]。还有研究[12-13]发现,房性心动过速性心肌病的发病机制可能与钙处理异常和由于L 型钙通道减少或功能障碍引起的收缩期瞬时钙电流降低,以及肌纤维功能的改变相关。
既往的回顾性研究发现,儿童心耳的局灶性房速多无特殊临床症状,以哭吵、拒奶等表现为主,男性居多,且以左侧多见[14],持续性或频发的局灶性房速易发展为TIC。有研究[15]发现,索他洛尔和普罗帕酮联合用药可有效控制异位AT,且对于低龄、间断性AT 效果佳。有学者提出β受体阻滞剂联合伊夫拉定可有效控制AT,由于伊夫拉定可通过选择性抑制心肌细胞去极化来降低心率,有望成为治疗AT 的新型药物,但目前伊夫拉定应用于婴幼儿的报道少见[16]。射频消融是反复局灶性房速的一线治疗方式。夏野等[17]在一项对185 例局灶性房速的回顾性研究中发现,射频消融的即刻成功率为93.5%(173/185),经36 个月的随访,复发20 例,远期成功率为88.4%(153/173)。Yang 等[7]在一项对14 例左心耳房速行射频消融术的回顾性研究中,13 例取得即刻成功,且在术后(5±2)年的随访期间均未发生与手术相关的并发症,1 例1 周后复发,再次消融成功。心耳房速的射频消融治疗对于成人是有效的,但对于婴幼儿仍需谨慎[18]。心耳的结构特殊,行射频消融治疗需谨慎穿孔、病灶残存和术后血栓栓塞等风险,尤其儿童心耳壁较成人更菲薄,心腔更小[6]。出现心律失常复发后心肌病和心力衰竭症状的复发更快,甚至出现猝死[19]。Roshan 等[20]提出,冷冻消融导管较传统射频消融稳定性更高,穿孔的风险更低。有报道心内膜消融失败的患者行心外膜消融终止心动过速,术后无相关手术并发症,且随访12 个月未复发[21],这种术式也仅见于成人,儿童罕见。对于无法行射频消融或射频消融术后复发的病人可行外科心耳切除术[6]。使用现代外科吻合器和外科订书机的准确定位下手术可有效降低手术切口渗漏风险[22]。胸腔镜下行心耳切除术可降低术后血栓发生的不良影响[23]。近年来达芬奇机器人手术正逐步拓展到儿童胸外治疗中,有望为儿童心脏手术提供新的思路[24]。
药物的联合治疗和射频消融术应用于TIC 治疗效果可观,对于难治疗的心耳房速可行心耳切除术,且腹腔镜、达芬奇机器人等新的治疗手段有望为儿童TIC 治疗提供更多可能。
预激综合征(preexcitiation syndrome),又称为WPW 综合征(Wolff-Parkinson-White 综合征),是儿童期较为常见的心律失常,在儿童中的发病率为1‰~3‰[25]。预激的发生认为通常与旁路相关,且B 型易引起预激性心肌病。即使没有持续的心律失常发作,亦可发展为预激性心肌病。
预激综合征是电活动绕过房室结,通过旁路将电刺激从心房直接传导至心室。预激性心肌病多见于右侧旁路,尤其是在间隔或间隔旁[26]。在左室游离壁旁路中,由于旁道传导时间相对较长,预激心肌的数量较少,左心室几乎正常激动。在右室游离壁旁路中,仅右室游离壁提前收缩,左室激动几乎不受预激影响。而间隔和后间隔旁路可提前激动室间隔,导致大部分间隔提前激动,左心室游离壁激动相对延迟[27],这种异常室壁运动可导致冠脉血流减少、心肌灌注不足、左室容积增加和左室壁厚度不对称变化,导致收缩功能下降和心力衰竭。
De Boeck 等[28]发现,斑点追踪可以较准确地判断房室旁路的位置,特别是间隔旁路和/或QRS ≤120 ms 的旁道,斑点追踪技术对发现隐匿性旁路、评估局部和整体的心功能方面也有一定的优势。目前认为旁路所致的左心功能不全或扩张型心肌病预后一般良好[27]。有研究表明,抑制旁路前传功能的药物,如胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮等可用于预激性心肌病的治疗,但由于病例数少,疗效不确切。Sekine 等[29]认为,氟卡尼对于儿童是安全有效的,但因其具有负性肌力作用,因此对于有心力衰竭的患儿应警惕使用,氟卡尼可作为没有严重心力衰竭的儿童预激性心肌病的首选治疗方式。Suzuki 等[30]发现,胺碘酮对于预激性心肌病的心功能改善是确切的,且其中一例预激波在药物治疗后消失。心脏导管消融术已被证明是WPW 综合征患者的一种有效和安全的治疗方法。在成人中,对于无症状的WPW 和旁路诱发的扩张型心肌病患者的主要治疗方法是导管消融旁路,射频消融术初始成功率为90%~95%[31]。Kim 等[32]发现,预激综合征射频消融术后的患者未来发生房颤的风险似乎更高。在婴幼儿中,导管消融因其并发症的风险高,消融疤痕对心肌的长期效果不确定,所以常被选为最后的治疗手段[33]。在进行风险分层后,有持续性症状的体重超过15 kg 的患儿推荐使用射频消融[34]。如Ebstein 畸形等先天性心脏缺陷的患者可行开胸射频消融术[35]。心腔内超声和三维标测系统的结合可以实现完全零射线操作。冷冻消融可使电极与靶点持续解除,且不易形成血栓,可用于希氏束旁路等特殊部位[36]。随访期间超声提示左室重构进展和心功能恶化的患者应进行射频消融治疗[27]。
预激性心肌病的临床治疗目前主要分为药物治疗和手术治疗,对于部分不适合手术的患儿可选择药物缓解。近年来随着三维标测技术的快速发展,使得手术治疗成为预激性心肌病的首选治疗方式,且在低龄、低体重患儿方面取得明显进展。对于希氏束旁旁路,可选择冷冻消融降低永久高度房室传导阻滞发生的概率,且成功率高、复发率低。部分术后心功能缓解缓慢的患儿可结合抗心力衰竭药物治疗,有助于促进心功能修复。
特发性完全性左束支传导阻滞(complete left bundle branch block,CLBBB)在人群中的发病率约为0.1%~0.8%[37],在儿童中不常见。左束支粗大、扁宽,一般不容易发生完全性阻滞,一旦发生,则提示预后较差,或伴有器质性心脏疾病。长时间的CLBBB 可引起心功能不全和心脏重构,通常在消除CLBBB 后可得到改善。
Vernooy 等[38]在犬模型上发现,CLBBB 发生2 周和16 周时,左室射血分数分别降低6%和12%,左室舒张末期容积分别增加6%和29%,室壁增厚分别增加9%和19%,即出现左室不对称肥厚。CLBBB 可引起心室内不同步、左室游离壁与室间隔不同步和心室间不同步。一方面,CLBBB 中左室收缩期延迟,心房收缩后心室未收缩,心房的反向压力可引起二尖瓣反流,同时,由于CLBBB 患者的左心室压力上升速度降低,二尖瓣收缩力降低,可引起二尖瓣关闭不同步[39]。二尖瓣关闭不全可引起左室收缩末期容积增加,加重左室游离壁压力负荷。另一方面,CLBBB 中左室游离壁与室间隔收缩失同步,左室游离壁收缩时部分血液流向间隔并将间隔推向右室,最终引起左室射血分数降低,收缩末期容积增加,过多的负荷施加在左心室游离壁上,可引起左室游离壁重构,最终会引起出现左室侧壁肥厚和间隔变薄[40]。另外,左室内不同步收缩可引起二尖瓣脱垂和功能性反流[41]。
心室间不同步收缩引起的间隔先向左再向右的运动在超声心动图上称为“间隔闪烁”现象,同时心尖的水平横向运动增强,这些超声表象能起到定性作用,但在LBBB 患者中的差异性较大[42-43]。而斑点追踪可以直接和定量地了解心肌能量变化[44]。
在LBBB 患者的治疗中,首选心脏再同步化治疗,既往使用较多的是右室起搏(right ventricular pacing,RVP)。Vernooy 等[45]发现,双腔起搏(biventricular pacing,BVP)术后8 周,心肌血流量和左室舒张末期容积恢复至正常水平。心室起搏可以很好地改善心脏功能和心室重塑,提供足够的心率支持。在这方面,希氏束起搏(His bundle pacing,HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing,LBBP)是常用的方法。HBP 目前仍存在起搏阈值高和操作难度大等问题[46]。Wu 等[47]对典型LBBB 合并心力衰竭的患者行LBBP、HBP 和BVP 治疗后进行长达3 年的随访比较,研究结果显示HBP 组、LBBP 组在治疗效果上没有太大差异,都优于BVP 组;在起搏参数上,LBBP 的R 波感知和起搏阈值均优于HBP。因此,与HBP 相比,LBBP 的起搏阈值更低、更稳定,植入更简单更快,且具有较好的安全性[46]。2021 年《希氏—浦肯野系统起搏中国专家共识》[48]指出,LBBP 是近年中国原创的一项新型起搏技术,为心动过缓及心力衰竭患者的器械治疗提供了新的选择。
传导系统起搏是治疗CLBBB 的创举,在有效解决束支阻滞的同时最大限度避免和降低了并发症。目前认为,相较于HBP,LBBP 操作相对简单,可以越过阻滞部位起搏,电学参数更优,而且在较低输出下即可激动附近心肌,提供自身备用,安全性更高。
引起心室不同步的室性心律失常多见于室性期前收缩(premature ventricular contractions,PVCs),发病率为1%~4%[49],偶见于特发性室性心动过速。PVCs 多起源于右室流出道,起源于右室流出道的负荷超过10%即可引起左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低[50],右室游离壁和左室心外膜起源的室早对心功能的影响显著[51]。发病时间、插入性室早、QRS 波宽度(≥150 ms)、室早联律间期(RR'/RR<0.6)[50]等也是室早性心肌病的影响因素。
郭继鸿[52]认为收缩期的室早引起的是心脏无效收缩,舒张期不会引起血流动力学的改变,且室早后的完全代偿间歇会使心率相对降低,因此认为室早性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy,PVC-CM)与心动过缓相关而非心动过速性心肌病。在一项犬的实验模型中,发现室早组(130±13)次/min 的心率明显低于心动过速组(>180 次/min),且在室早终止后没有心肌纤维化,无细胞凋亡增加和线粒体功能障碍,且左室舒张功能正常,因此实验者认为室早引起的心肌病不同于心动过速性心肌病[53]。有学者认为,分支性室速是儿童最常见的室速机制,分支性室速目前认为是一种折返性心动过速,因此认为PVC-CM 考虑与心动过速性心肌病相关[54]。又有研究[55]表明,心肌病的严重程度与左室不同步的程度相关,其中起源于左心外膜表面的异位搏动会引起更严重的左室功能降低和左室不同步,心肌纤维化也更明显。这也进一步说明了左室不同步在PVC-CM 中的重要作用。与其他心肌病发生类似,钙代谢紊乱也是PVC-CM 的发病机制,且线粒体未见氧化磷酸化异常[53]。
对于原因不明的LVEF 降低且PVC 负荷至少为10%的患者,应考虑PVC-CM[56]。越来越多的证据表明,即便没有室早相关症状,频繁的室早会导致心功能下降或心腔扩大[57]。用超声心动图测量第一次早搏后的窦性搏动来评估EF 值;在恒定二联律的情况下,窦性搏动和室性早搏的平均值被认为是测定EF 值的准确方法[58]。特发性室早即使心脏彩超正常,也建议完善心脏磁共振[56]。
射频消融和抗心律失常药物可以成功地抑制高PVC 负荷,但一项单一的回顾性研究表明,RFA 可能对PVC 负荷较低的患者更有效[59]。最新的ESC 指南指出,起源于右室流出道或左侧有症状的特发性VT/PVCs,应将导管消融作为一线治疗,即便没有临床症状,但心室负荷>20%的患者也建议行射频消融[56]。室早性心肌病行导管消融术的并发症较低,仍应谨惕房室传导阻滞、冠状动脉损伤和瓣膜损伤等发生。有研究[54]表明,室早消融的短期成功率可达97%,远期复发率达11%,反复消融可降低远期复发率,其中乳头肌部的室早短期射频成功率低。当心外膜室早的病灶起源于冠状静脉系统而远离冠状动脉时,可以尝试从冠状静脉系统内消融[60]。左室顶部是一个富有挑战性的部位,除了到达心外膜这个位置困难之外,也受邻近冠状动脉和心外膜脂肪的影响[61]。分支室速射频消融的效果好,但有发生束支阻滞的风险[54]。乳头肌的厚度、解剖变异和乳头肌运动使乳头肌的标测和消融具有很大的挑战性,使用心腔内超声可以更好地观察导管与乳头肌的接触以及解剖变异[62]。冷冻消融,可以确保在提供消融能量的同时,与目标乳头肌持续接触[63]。心肌深部组织的单极射频消融复发率高,有研究[64]提出,用盐水灌注导管,30 W 消融120 s,可在有效降低爆裂发生率的同时增加深部跨壁损伤。研究[56]发现,Ensite Velocity 系统可缩短儿童室性快速性心律失常的手术时间[65]。无论使用何种消融方式,都可能造成心肌损害,新的技术如双极/针头消融、经冠状动脉酒精消融、放射消融、外科消融、脉冲消融等有望在降低复发率的同时减少心肌损伤。
药物治疗和射频消融术都可应用于治疗PVC-CM,但目前认为手术治疗效果较药物治疗好,随着手术技术的成熟及治疗手段的不断进步,手术成功率在不断提高,如何避免手术操作过程中引起的三尖瓣损害是今后在临床工作中需要继续攻克的技术难点与要点。
AIC 是一种继发性心肌病,在儿童中并不少见,如不及时干预可引起严重的心功能不全和不可逆的心脏重构,药物和手术治疗是治疗AIC 的常见治疗手段。药物治疗可有效改善AIC 的心功能,但抗心律失常药物本身具有致心律失常作用。射频消融是儿童快速型心律失常的有效治疗手段,但瘢痕组织可能形成新的折返,且难识别,因此消融可能存在消融致心律失常的风险,及存在射线暴露及术后复发等并发症。对于缓慢型心律失常,心脏再同步化治疗和希浦系统起搏可在传统起搏器的基础上顺应生理系统治疗,可降低PICM 的发生率,但仍存在电池耗竭及导线感染等问题。无导线起搏器可避免导线感染等并发症,但电池耗竭的问题仍未得到解决。所有心腔内操作都可引起三尖瓣反流,心腔内超声的使用有望减少操作过程中对三尖瓣的不必要损伤。儿童作为特殊的群体,早期发现并采取干预措施可有效改善患儿预后,在治疗时应充分考虑年龄、体重、心律失常类型、射线暴露、感染等综合因素决定治疗方式,以达到有效治疗的同时最大限度减少并发症的发生。