拉莫三嗪联合丙戊酸转为拉莫三嗪单药治疗癫痫的疗效及对认知功能影响的研究

丛林 吴云 李泽 张东太 贺一杰

（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江 哈尔滨，150081）

全球5 000～7 000 万癫痫患者，占全球疾病的0.75%。癫痫是一种由多种病因引起的过量的皮质神经元同时放电，从而导致阵发性、暂时性和反复发作的中枢神经系统疾病[1]。目前的治疗方式仍主要采取药物治疗，主张尽可能的单药治疗。单药治疗不能达到无发作的目的时，推荐联合用药[2]。但很多研究表明初始给予合理的联合用药，能及时良好地控制发作，安全性亦高[3-4]。

拉莫三嗪是一种新型的广谱的抗癫痫药，通过抑制兴奋性氨基酸的释放从而发挥抗癫痫作用；丙戊酸是传统的抗癫痫药，主要影响γ-氨基丁酸转氨酶等氨基酸活性，提升脑内γ-氨基丁酸浓度，进而降低神经元活性[5]。长期使用可能出现肝损害、骨髓抑制等不良反应。二者合用则可通过不同的机制达到更好的抗癫痫作用，又可避免因长期使用丙戊酸引起的不良反应，所以本研究将拉莫三嗪联合丙戊酸治疗发作完全控制的患者转为拉莫三嗪单药治疗，来观察疗效及对患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2020 年1 月在哈尔滨医科大学附属第二医院就诊的40 例成人癫痫患者，按随机数表法分为试验组和对照组，每组20 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。所有患者均知情同意参与本研究并签署知情同意书，且本研究已被哈尔滨医科大学附属第二医院医学伦理委员会批准（伦理批准号KY2018-259）。

表1 两组患者一般资料比较 [（）/n（%）]

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合2014 年国际抗癫痫联盟（ILAE）制定的癫痫诊断标准[6]；经拉莫三嗪与丙戊酸治疗后6 个月内无复发的癫痫患者；血常规及肝肾功能正常；无其他严重不良反应；近期内未应用干扰内分泌系统的药物；身体质量指数（BMI）＜25 kg/m2。

排除标准：有药物滥用史或酒精依赖者；伴有精神或情感障碍者；依从性差者；急慢性肝炎患者；妊娠期或哺乳期妇女；近期内应用激素类药物的患者；严重智障及其他严重的全身性疾病患者；痴呆患者。

1.3 方法

试验组：减少丙戊酸用量，给予拉莫三嗪单药治疗；对照组：减少拉莫三嗪用量，给予丙戊酸单药治疗。

1.3.1 药品、试剂与仪器

药品及试剂：拉莫三嗪标准品（生产企业：Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.国药准字J20180093，规格50 mg×30 片）；丙戊酸钠缓释片[生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20010595，规格：0.5 g（以丙戊酸钠计）×30 片]；辛烷基磺酸钠（生产企业：日本TOKYO KASE KOGO Co.LTD 生产的光谱纯）；乙睛（生产企业：长沙明瑞化工有限公司，0.01 mol/L 磷酸盐酸缓冲液，流速1 mL/min，检测波长为265 nm，属于国产光谱纯）；双蒸馏水（生产企业：上海勇诺生物科技有限公司）；甲醇、磷酸及EDTA 等国产分析纯（生产企业：杭州优顺化工有限公司）。

仪器：高效液相色谱仪[生产企业：赛智科技（杭州）有限公司，型号：LC-10Tvp]。

1.3.2 给药方法

联合：拉莫三嗪：成人初始用量为12.5 mg/次，1 次/d，口服，2 周后将剂量改为12.5 mg/次，2 次/d，口服，5 周后剂量维持在25 mg/次，2 次/d。丙戊酸：联合治疗初始时，成人用药剂量为250 mg/次，2 次/d。若控制不佳每3 天增加250 mg/次，增加至500 mg/次 或750 mg/次，2 次/d。

单药：试验组：逐渐减掉丙戊酸，每周减去原剂量的1/4，1 个月后停止服用丙戊酸。丙戊酸开始减量时拉莫三嗪的剂量增至联合治疗时的两倍。对照组：逐渐减掉拉莫三嗪，每周减去原剂量的1/4，1 个月后停止拉莫三嗪。拉莫三嗪减量时，丙戊酸始终维持联合用药时的剂量。

1.4 观察指标

癫痫控制率：单药治疗6 个月和单药治疗12 个月的发作情况分别和开始治疗前比较。显效，癫痫控制情况良好，发作率不超过25%；有效，癫痫控制情况一般，发作率不超过50%；无效，癫痫控制情况较差，发作率＞50%[7]。控制率=（显效+有效）例数/总例数×100%。开始治疗前、联合治疗末、单药治疗6 个月和12 个月时的蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和简明智能精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）及2 h 脑电图，记录有无癫痫样放电。测量联合治疗末，停用一种药物1 周后，单药治疗6 个月和12 个月的血药浓度。

①量表由神经科专业医生来评估。MMSE：根据上海精神卫生中心制定的痴呆标准：文盲组界定值≤17 分，小学组≤20 分，初中或以上组≤24 分。MoCA：≥26 分属于正常，如果受教育年限≤12 年，总分加1 分[8]。

②脑电图监测由哈尔滨医科大学附属第一医院或者附属第二医院脑电室测定。

③血药浓度的测定。拉莫三嗪血药浓度：于清晨空腹时用EDTA 抗凝管采2～3 mL 静脉血，室温环境下9 000 r/min 离心10 min，然后留取上清液备用。取被检样品0.5 mL，加入冷乙睛0.5 mL，涡旋混合10 s，然后置于冰水中10 min，4 ℃条件下2 000 r/min 离心15 min，移出上清液，相同条件下再次离心，之后取上清液20 μL 进行测定。丙戊酸血药浓度为采血时间与上一次服药时间间隔至少12 h，清晨空腹静脉血2～3 mL，由哈尔滨医科大学附属第二医院检验科测定。

1.5 统计学分析

本研究的数据采用SPSS 26.0 统计学软件进行分析，对计量资料进行正态性检验。两组各个时间点进行组间数据对比。各组内联合治疗末、单药治疗6 个月、12 个月与开始治疗前进行对比；单药治疗6 个月、12 个月与联合治疗末数据对比。计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布数据用（）表示，组内数据前后比较采用配对t 检验，组间数据比较采用独立样本t 检验，偏态数据比较采用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组癫痫控制率比较

两组癫痫控制率均可达到90%以上，试验组的控制率（95%）更高。以少量样本的结果来看，两种治疗方案对癫痫控制均有效。但两组两个治疗阶段比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组癫痫控制率比较 [n（%）]

2.2 两组脑电图结果比较

脑电图结果根据是否记录到癫痫样放电为标准，两组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。但每组在单药治疗阶段的癫痫样异常脑电图比率明显下降。在单药治疗12 个月时试验组的无癫痫放电比例能达到90.00%。两组癫痫患者的脑电图均有改善。见表3。

表3 两组脑电图结果比较 [n（%）]

2.3 各时间点两组认知功能比较

两组MoCA 评分组间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组内单药治疗6 个月、12 个月和开始治疗前相比，试验组得分升高，对照组降低，差异有统计学意义（P ＜0.05）。各组内单药治疗6 个月、12 个月和联合治疗末相比，试验组得分升高，对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 各时间点两组癫痫患者MoCA 评分比较 （，分）

表4 各时间点两组癫痫患者MoCA 评分比较 （，分）

注：单药治疗6 个月，12 个月与开始治疗前相比，*P＜0.05；单药治疗6 个月，12 个月与联合治疗末相比，#P＜0.05。

两组MMSE 评分在开始治疗前、联合治疗末、单药治疗6个月时相比，差异无统计学意义（P＞0.05），单药治疗12 个月时差异有统计学意义（P＜0.05）。各组内单药治疗12 个月和开始治疗前相比试验组得分上升，对照组下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组单药治疗12 个月与联合治疗末比较得分上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 各时间点两组癫痫患者MMSE 评分比较 （，分）

表5 各时间点两组癫痫患者MMSE 评分比较 （，分）

注：单药治疗12 个月与开始治疗前相比，*P＜0.05；单药12 个月与联合治疗末相比，#P＜0.05。

2.4 不同时间点血药浓度比较

单药治疗6 个月、12 个月时的拉莫三嗪和丙戊酸的血药浓度与联合治疗末相比差异无统计学意义（P＞0.05）。停用丙戊酸1 周时拉莫三嗪的血药浓度与联合治疗末相比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6、表7。

表6 不同时间点拉莫三嗪血药浓度比较 （，μg/mL）

表6 不同时间点拉莫三嗪血药浓度比较 （，μg/mL）

表7 不同时间点丙戊酸血药浓度比较 （，μg/mL）

表7 不同时间点丙戊酸血药浓度比较 （，μg/mL）

3 讨论

拉莫三嗪对癫痫部分性发作、继发/原发性和全身强直-阵挛发作疗效均好，是各种成人癫痫发作的推荐添加用药。它作用于电压敏感性钠通道，选择性地抑制癫痫灶内的神经元去极化和高频率放电过程，减少脑内异常放电，口服吸收效果好，生物利用率高[9-10]。很多报道发现拉莫三嗪单药治疗对成人癫痫的疗效和安全性显著高于卡马西平和丙戊酸[11-12]。同时它联合丙戊酸通过不同的机制达到抗癫痫作用，对各型癫痫有显著疗效且神经受损情况得到了良好控制[3，4，13]。本研究方案中大数患者无癫痫发作，经单药治疗12 个月后有约≥80%的脑电图异常的患者恢复到正常，证实了疗效稳定。

拉莫三嗪与丙戊酸在代谢方面存在双向作用[14]。丙戊酸抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，降低其代谢，升高其血药浓度，并存在剂量相关性，联合应用时选择小剂量拉莫三嗪即可。而卡马西平、苯巴比妥等会诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化而增强其代谢，使得用药量增加，出现不良反应的概率增高。本研究结果显示转单用拉莫三嗪血药浓度及疗效均稳定。

约72%的新诊断癫痫患者有记忆和执行能力方面的认知功能问题。时间越长，认知损害越重[15]。认知障碍的原因是多因素的，包括抗癫痫药物。当前大部分抗癫痫药物主要是通过降低神经元兴奋性或增加抑制性神经递质发挥作用，可能会影响精神运动速度、警觉性、注意力，进而影响记忆力[16]。目前对丙戊酸的认知功能影响的研究显示，复杂部分性发作的患者有25%出现了行为问题，对失神发作的患儿的注意力有负面影响，同时丙戊酸引起的高血氨症间接导致患者反应减慢。与丙戊酸相比，拉莫三嗪对认知功能的影响较小，且已经观察到一些增强认知的特性。在儿童失神癫痫发作中，拉莫三嗪对行为的影响小于丙戊酸钠[17]。MoCA、MMSE 评估结果提示拉莫三嗪对癫痫患者的认知存在保护甚至增强的作用，而丙戊酸可能对认知造成损害，这和既往研究结果一致[18-19]。MoCA 评分主要用来识别轻度认知功能障碍，而MMSE 主要帮助诊断痴呆，诊断时至少有两方面认知功能受损[20]。此研究结果显示对照组患者在用药6 个月后，会出现某个认知域的功能障碍，当用药达到12 个月以上时，MMSE 评分较开始用药前也减低，出现至少两个认知域以上的认知损伤。试验组MoCA 评分较开始用药前和联合治疗末都有所提高，考虑可能的原因如下：①拉莫三嗪对认知影响小，甚至有帮助作用，丙戊酸对记忆力和注意力有不利影响[15，17-20]；②转单药后丙戊酸对认知的损伤作用减轻，认知得到改善；③癫痫得到了很好地控制，减少了对认知域的影响。

本研究还存在整体病例数较少的不足，如果有更多的病例数，会有更充分的证据。但目前研究发现拉莫三嗪联合丙戊酸后转为拉莫三嗪单药治疗成人癫痫疗效相对稳定，对认知影响小。