高低频重复经颅磁交替刺激治疗卒中后认知障碍患者临床疗效观察

罗 宇 汪荦荦

（1.江苏民政康复医院康复科，江苏 南京，210010；2.南京医科大学第二附属医院康复科，江苏 南京，210010）

随着我国快速进入老龄化社会，以及饮食、酗酒、吸烟等生活习惯的变化，脑卒中发病率较前明显升高，数据显示，截至2017 年，我国卒中的发病率为1 114.8/10 万，年发病率为246.8/10 万[1]。卒中后认知障碍（PSCI）是卒中后常见的并发症之一，有研究表明约1/3 卒中患者将会发展为PSCI 或痴呆[2]。PSCI 可明显降低卒中患者的生存率，有研究显示PSCI患者5 年生存率比无认知障碍卒中患者低36%[3]。PSCI 患者主要表现为空间认知、时间认知、记忆力、计算力、听理解、执行力等功能障碍，因认知功能障碍持续存在，PSCI 患者不仅不能有效配合卒中后康复训练，生活质量也受到严重影响，增加了家庭的医疗经济负担[4]。对于PSCI 的药物治疗，目前仍以胆碱酯酶抑制剂、天冬氨酸拮抗剂等药物为首选，但以上药物的起效时间均较长，部分患者的服药依从性较差，甚至患者对疗效不能满意[5-6]。重复经颅磁刺激（rTMS）是近10年用于治疗PSCI 研究较多的物理疗法之一，但在治疗哪侧大脑半球、频率、靶点、阈值等方面仍有较多的争议，寻找最有效的rTMS 治疗方案是目前物理康复重要的工作之一，对于PSCI 患者也尤为重要。本研究尝试采用高低频rTMS 交替治疗PSCI，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年3 月—2022 年3 月在江苏民政康复医院和南京医科大学第二附属医院住院治疗的PSCI 患者60 例作为研究对象，用随机数表法分为治疗组和对照组，每组30 例。对照组患者男15 例，女15 例，年龄51～78 岁，病程0.6～2.1月，教育程度：文盲2 例，小学文化4 例，中学文化13 例，大学文化11 例。治疗组患者男16 例，女14 例，年龄49～81 岁，病程0.4～2.3 月，教育程度：文盲3 例，小学文化3 例，中学文化14 例，大学文化10 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究通过江苏民政康复医院和南京医科大学第二附属医院医学伦理委员会审查并同意，所有患者均知晓本研究内容并签署知情同意书。

表1 一般资料比较 [n（%）/（）]

表1 一般资料比较 [n（%）/（）]

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：所有患者符合2017 版《卒中后认知障碍管理专家共识》[5]中PSCI 诊断标准，并能配合治疗。

排除标准：①卒中前有认知障碍患者；②合并阿尔茨海默病患者；③听理解障碍、失语患者；④有严重肝肾功能异常患者；⑤体内有心脏起搏器、颅内支架等金属异物患者；⑥有癫痫发作史患者。

1.3 方法

根据2017 年《卒中后认知障碍管理专家共识》[5]推荐，对照组给予口服盐酸美金刚片（生产企业：Rottendorf Pharma GmbH，国药准字 J20130003，10 mg/片），1 片/d，睡前服。另外，给予偏瘫肢体综合训练、作业训练等常规康复治疗。持续治疗4 周。

治疗组在对照组基础上给予高低频rTMS 交替治疗。所有治疗均由接受过培训的治疗师完成，经考核能保证治疗师完成治疗质量的有效性和同质性。rTMS 使用经颅磁刺激治疗仪（生产企业：南京伟思医疗科技有限公司，型号：Magneuro60），采用“8”字形线圈作为阈值采集和治疗线圈。首先，将“8”字形线圈与患者颅骨相切放置，“8”字中点对准左侧大脑前额叶背外侧皮质区，检测患者静息运动阈值（RMT）。治疗第1 天给予健侧颅脑高频治疗，具体是将“8”字线圈平行于健侧颅脑头皮摆放，聚焦式刺激，具体rTMS 参数为80%RMT 的输出强度，刺激频率为5 Hz，一共750 个脉冲磁刺激，每个序列有15 个脉冲，共50 个序列，每个序列持续时间为3 s，序列间隔时间为20 s，总共治疗时间为18 min 50 s；治疗第2 天给予患侧颅脑低频治疗，具体是将“8”字线圈平行于患侧颅脑头皮摆放，聚焦式刺激，具体rTMS 参数为80%RMT 的输出强度，刺激频率为1 Hz，一共1 000 个脉冲磁刺激，每个序列有25 个脉冲，共有40 个序列，每个序列持续时间为25 s，序列间隔时间为3 s，总共治疗时间为18 min 36 s；第3 天交替为高频，第4 天改为低频，如此往复。以上治疗方案1 次/d，1 周治疗7 次，持续治疗4 周。

1.4 观察指标

①简明精神状态量表（MMSE）。MMSE 是应用广泛的评价认知障碍的量表之一，量表包含定向力、记忆力、注意力及语言力、回忆力等方面，每项回答正确计 1 分，最高分为 30 分，评分越低表明认知障碍越明显，且评价结果与教育程度有关，文盲≤17 分、小学文化≤20 分、中学以上文化≤24 分均认为有认知障碍。该量表有较好信度和效度[7]。

②蒙特利尔认知测试（MoCA）。采用MoCA 基础版的中文版，MoCA 最初版优化发展而来，可用于文化程度较低的患者，满分30 分，且评价结果与教育程度有关，小学文化及以下＜19 分、中学文化＜22 分、大学＜24 分为认知障碍。该量表有较强的信度和效度[8-9]。

③改良Barthel 指数（MBI）。MBI 评估患者日常生活能力，可以较敏感地体现日常功能的改善，包括穿衣、进食、行走等10 项指标，满分为100 分，评分越高表示患者自理能力越强[10]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用Shapiro-Wilk 检验进行正态性检验，符合正态分布的连续资料以（）表示，连续性变量两组组间、组内比较分别采用独立样本t 检验、配对t 检验；不符合正态分布的连续资料用中位数和四分位数[M（P25～P75）]表示，采用Mann-Whitney U 检验分析。计数资料采用[n（%）]检验，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者MMSE 评分比较

治疗前，两组患者MMSE 评分相当，差异无统计学意义（P＞0.05）；经过4 周的治疗，对照组患者MMSE 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者MMSE 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组患者MMSE 评分低于治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者MMSE 评分比较 （，分）

表2 两组患者MMSE 评分比较 （，分）

2.2 两组患者MoCA 评分比较

治疗前，两组患者MoCA 评分相当，差异无统计学意义（P＞0.05）；经过4 周的治疗，两组患者MoCA 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者MoCA 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者MoCA 评分比较 （，分）

表3 两组患者MoCA 评分比较 （，分）

2.3 两组患者MBI 评分比较

治疗前，两组患者MBI 评分相当，差异无统计学意义（P＞0.05）；经过4 周的治疗，对照组患者MBI 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者MBI 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组患者MBI 评分低于治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者MBI 评分比较 （，分）

表4 两组患者MBI 评分比较 （，分）

3 讨论

PSCI 是卒中后常见并发症之一，具有隐匿性、发病率高、易被忽略等特点。由于PSCI 导致的多种功能障碍极大地阻碍了卒中后康复治疗及日常生活功能恢复，临床越来越重视对PSCI 诊治。盐酸美金刚仍是被首先推荐治疗PSCI 的药物之一，因需长期服用、疗效差异大等因素，广泛使用该药仍存在较大困难。rTMS 是一种非侵入性的物理治疗方法，是基于电磁感应与电磁转换的原理，作用于中枢神经系统（以大脑为主），具有无创、疗效确切等优点。rTMS 的主要机制是瞬间给予刺激线圈高电压电流，通过刺激线圈的瞬间电流产生一个磁场，该磁场可以穿透颅骨，磁场在大脑实质组织中转变相反的感应电流，这种感应电流影响神经递质含量、分布、传递，同时也能直接影响神经电活动继而改变脑代谢，以此达到相应的治疗效果[11]。rTMS 近些年被临床用于神经、精神类疾病治疗，包括PSCI 的治疗，取得了较好的疗效[12]。基础研究发现，卒中后患侧大脑兴奋性降低，而同时健侧大脑兴奋性提高，继而提出了经典的“双侧大脑有相互抑制的作用”的观点，目前已有研究显示高频rTMS 刺激患侧大脑，可提高患侧大脑的兴奋性，降低健侧大脑的抑制作用，使患者从中获益[13]。5 Hz 的高频rTMS 治疗患侧大脑，可提升脑源性神经营养因子含量，同时有促进突触可塑性蛋白质表达的作用，减少β-淀粉样蛋白的沉淀[14]。低频rTMS 治疗健侧大脑，可抑制健侧半球兴奋性，减轻对患侧半球的抑制强度、缩短作用时间，可促进患侧半球大脑的功能恢复[15]。以往研究通常单纯给予健侧大脑低频或患侧大脑高频rTMS 治疗，鲜有高低频同时治疗的研究。

本研究治疗组给予了PSCI 患者高、低频交替治疗，期望获得低频与高频联合的叠加作用，从而快速有效地提高患者各方面的认知功能。本研究结果显示，治疗组较对照组患者的MMSE 评分提高显著，差异有统计学意义（P＜0.05），提示高低频rTMS 交替治疗较常规治疗可以更快地提高患者的认知水平。治疗组患者较对照组患者的MoCA 评分提高更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），提示高低频rTMS 交替治疗较常规治疗改善认知能力的效果更明显。治疗组患者较对照组患者的MBI 评分提高更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），提示高低频rTMS 交替治疗较常规治疗可以更快地提高患者MBI 评分，MBI 的提高考虑与认知改善后相应的听理解、执行能力提高等有关[16]。PSCI 患者认知功能降低后日常生活功能减弱，社交能力降低，所以我们选择MBI 作为评价指标，也能从侧面体现认知障碍的改善情况[17]。另外，日常生活能力的提高也可减轻卒中后认知障碍，董小方等[18]研究证实，充足的有氧训练可以提高PSCI 患者认知功能治疗效果，与本研究结果一致。本研究采用高低频rTMS 交替治疗患、健侧大脑，取得较好的疗效，治疗过程中未发生癫痫、头痛、牙痛等不良事件。

本研究不同于以往单侧大脑接受低频或高频rTMS 治疗，研究结果表明交替高低频rTMS 治疗是显效的，但交替高低频rTMS 治疗是否优于单纯低频或高频治疗，本研究未涉及，这也是本课题组递进研究的主要方向。

本研究有欠缺之处：①样本量较小，存在误差可能；②对于PSCI 缺少客观评价指标，因事件相关电位P300 的价格昂贵及复评脱落率高，部分患者无治疗前后数据，所以未将P300 指标放入评价指标；③未将患者住院时间、住院花费等社会实际关注方面纳入评价；④治疗后缺少跟踪随访；⑤双中心可能存在治疗效果方面偏移。以上不足之处是以后工作需要积极改善的目标。

综上所述，高低频rTMS 交替治疗较常规治疗可以更快提高PSCI 患者的认知功能，提高患者日常生活能力，值得临床进一步应用。