代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）综合管理策略研究进展

孙雨菁 任 文 任菁菁

（浙江大学医学院附属第一医院全科医学科，浙江 杭州，310003）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除过量饮酒和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪沉积。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝细胞癌，该疾病谱反映了由肝脏脂肪变到肝硬化乃至肝癌的疾病慢性发展进程。NAFLD 被认为是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，它与代谢综合征和2 型糖尿病互为因果，共同促进动脉硬化性心脑肾血管和肝外多种恶性肿瘤的发病。2020 年2 月，国际专家共识建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），该声明的意义在于采用肯定性而非排他性诊断方法，扩大了疾病涵盖范围，将识别、诊断和干预的关键时间点提前，促使更多具有潜在风险的患者获益[1]。2019年，我国指南更新，指出脂肪肝的诊断和风险评估、治疗方案的制订和随访管理需要多学科医生的协作，建议建立涉及多学科团队的综合管理策略，以实现对NAFLD 患者的长期有效管理[2]。

本文从理论工具应用、管理内容和模式三个方面对MAFLD 综合管理进行综述，为MAFLD 的综合防治管理策略、分级诊疗和临床路径的建立提供依据。

1 研究背景

前人对脂肪肝的发生机制和治疗手段做了大量研究，但对脂肪肝综合管理策略的研究尚未成熟。

在疾病诊断方面，疾病更名意味着将更多具有危险因素的人群纳入筛查范围，界定风险人群，提高筛查效率和社会经济效益，是目前面临的主要问题。干预和管理方面，三级医院门诊患者流动性大，虽在复杂病例的诊断和治疗中存在优势，但在综合持续性的管理中存在一定困难。此外，大部分地区在转诊和管理中仍有脱节，生活方式干预缺少有效反馈的闭环，个体化方案的调整具有一定障碍，未能真正实现多学科联合的综合管理模式。治疗依从性方面，患者对脂肪肝的认知仍有偏差，对良性病变的重视程度普遍不高，治疗依从性较低。全科医生作为基层保健的践行者，需抓住MAFLD更名的契机，发挥在疾病综合管理中的优势。

2 MAFLD 综合管理的理论工具应用

健康教育是基于多种理论工具的有计划、有组织、有评价的系统干预活动，在对MAFLD 患者干预的过程中起到了重要作用。常规的健康教育通常为诊间短暂的口头宣教，宣教时间短，内容单一、模式化，给患者的有效输入增加了困难。认知行为理论模式主要目标是以各种方式提高患者对MAFLD 饮食的认知能力，改变不良饮食习惯，建立科学饮食行为，从而达到治疗的目的。有研究表明基于行为模式的饮食行为干预后，NAFLD 患者的身体质量指数（BMI）、血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、三酰甘油（TG）水平及知信行水平均高于普通干预组，这种模式有效提升了患者的参与度，但存在患者主动性不强的缺点[3]。

聚焦解决模式（solution focused brief therapy，SFBT）是在积极心理学背景下发展起来的一种临床干预模式，它充分尊重个体、相信个体的潜能和力量，把解决问题的焦点放在个体的正向方面，聚焦解决模式能提高非酒精性脂肪肝患者的自我效能感，并最大化地挖掘患者潜能和优势，使患者更加积极、主动地配合治疗过程，具有良好的成本效益、经济效益和社会效益[3]。

家庭、同伴、社区关系理论在自我管理和自我效能方面有着重要作用。高小莲等[4]的研究结果表明“主观规范”对健康管理意向具有直接正向影响，即重要的人或群体（专家、亲人、朋友）对中青年肥胖性NAFLD 患者参与健康管理意向具有直接促进作用，患者从重要人物或群体获得的鼓励和引导越多，其参与健康管理的意愿就越强。这提示，建立医护、患者、亲友三方合作的健康管理模式更有利于健康管理的顺利开展。

3 MAFLD 综合管理的内容重点

3.1 高危人群的筛查和评估

高危人群的筛查和风险评估是诊断的第一步，评估内容主要包括三个部分：（1）一般情况的初步评估：包括病史、症状体征、体格检查等。①详细询问病史：特别注意与NAFLD相关的风险疾病，如肥胖症、高脂血症、原发性高血压、痛风、2 型糖尿病、心脏病等，其他原因引起的肝炎如病毒性、酒精性、自身免疫性肝炎等，家族史、药物治疗史、体质量变化情况、烟酒史等；②脂肪肝相关的症状和体征（如上腹不适、腹痛、食欲下降、乏力等）；③一般生命体征与人体成分分析：身高、体质量、BMI、腹围、血压等。（2）辅助检查进一步评估：包括常规实验室代谢性指标、肝脂肪变及纤维化情况评估，实验室代谢性指标有血细胞计数、肝功能生物化学指标、血脂全套、空腹血糖和糖化血红蛋白、血尿酸等，肝脂肪变及纤维化程度的评估可通过肝脏超声检查、瞬时弹性成像、CT、MRI 等肝脏影像学情况及肝活检病理进行评估。此外，需结合病史和以上辅助检查，进行其他代谢组分或合并症的进一步筛查。（3）生活方式评估：主要通过询问患者的情况来评估患者和其家庭的饮食习惯、膳食结构、运动习惯和结构、久坐少动和熬夜等其他不良生活习惯，为后续制订有针对性的干预方案提供参考。

目前认为肝纤维化程度是病因特异性病死率的决定因素，肝纤维化程度越重，NAFLD 患者的远期预后越差，但对肝纤维化诊断的金标准仍旧为组织活检，其有创侵入的风险特性限制了大规模应用于肝纤维化的筛查，目前依赖于血清学检测和无创方法进行筛查诊断[5]。两者各有利弊，血清学检测包括一些肝酶水平、血小板计数、凝血酶指数、血清尿素氮等指标，血清透明质酸、金属蛋白酶组织抑制物-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）和Ⅲ型前胶原氨基末端肽（amino terminal peptide of pro-collagen Ⅲ，P3NP）等纤维化特定标志物也被认为具有潜在诊断价值。血清学检测具有费用低、操作简便以及可重复性强等特点，但可能会受炎症活动的影响，且非肝脏特异性来源属间接标志物。血清学检测评估一般基于数项直接或间接血清学指标和一些基本信息，通过建立相关模型来评估，国内外较为可靠的有脂肪肝指数（the fatty liver index，FLI）、NASH Test 模型、NAFLD 纤维化评分和基于4 因子的纤维化指数（fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4）[6-7]。不同模型在疾病不同阶段有不同的特异性，有研究表明，将患者的年龄、BMI、高血糖、氨基转移酶水平、血小板计数和白蛋白纳入的NAFLD 纤维化评分系统（fibrosis score，NFS），在评估NAFLD 患者肝纤维化中表现出较高的特异性（采用高临界值，NFS＞0.676），在预测NAFLD 患者的不良结局中较为可靠（不良结局的AUC为0.86）[8-9]。FIB-4 指数结合了生化指标（血小板计数、ALT 和AST）和年龄，有研究表明在病毒性肝炎中预测晚期肝纤维化的准确度较高，优于其他血清学标志物，可减少不必要的肝活检[10-11]。

无创方法主要包括传统超声、CT、MRI 和超声弹性成像技术。前三者均可在明显脂肪变或肝纤维化时提示阳性，但总体上敏感性不足，不足以适用于MAFLD 的早期筛查。磁共振弹性成像在纤维化分期上存在限制，轻度或重度区分中表现尚可，但在NASH 进展的关键F2 阶段表现欠缺[12]。超声弹性成像技术通过对肝实质施加机械刺激，根据纤维化组织与健康组织对机械刺激的反应不同，来评估肝脏硬度。发展较为成熟的有瞬时弹性成像（transient Elastography，TE）、声辐射力脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse elastography，ARFI）、剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE），其优势在于动态可量化。TE 不可用于肥胖或腹水的患者中，而ARFI 弥补了这一缺点[13]。一项荟萃分析的结果显示，二维剪切波弹性成像在活检证实的肝纤维化的无创诊断中显著优于瞬时弹性成像[14]。

3.2 MAFLD 人群的干预手段——以生活方式干预为基石

MAFLD 的干预包括生活方式干预、药物治疗、手术治疗等。依据国内外指南意见，MAFLD 的干预和治疗不仅要重视治疗肝损伤，干预脂肪变，延缓肝纤维化，MAFLD 患者共存的其他代谢疾病也应同时进行干预和控制，以获得良好预后，减轻并发症，故生活方式干预被认为是MAFLD 干预的基石和一线措施[1-2]。生活方式干预包括以减少体脂肪含量为目的的饮食干预、运动治疗和不良习惯改善。

减重是减少体脂肪含量的有效手段，研究表明，减重和改变生活方式在减少肝脂肪含量，逆转脂肪性肝炎和肝纤维化中有着重要作用，并且，减重与脂肪性肝炎改善之间可能存在剂量效应关系[15-16]。饮食治疗中，目前无高级别证据支持某种饮食方式可治疗MAFLD，但欧洲2020 指南仍旧推荐MAFLD 人群使用地中海式饮食，可能与以下因素相关：MAFLD 人群饮食高油盐、喜爱高饱和脂肪、高胆固醇的高热量食物及含糖饮料，膳食纤维、维生素摄入较少，地中海饮食以低脂低碳水为原则，低GI 食物摄入可减少内脏脂肪的蓄积，改善胰岛素抵抗，地中海饮食是减少心血管疾病发生的一级预防措施。其次，推荐某一种具体的饮食方案可使患者提高其信念感和依从性[1]。国内指南推荐采用低能量的平衡饮食，建议使用“膳食定量”“限能量代餐”或“间隙性断食疗法”限制摄入量，控制目标为半年内体质量下降5%～10%[2]。国内外指南均建议MAFLD 患者减少含糖食物摄入，减少饱和脂肪（动物脂肪和棕榈油等）和反式脂肪（油炸膨化食品）的摄入，增加膳食纤维（如豆类、全谷物类、蔬菜和水果等）含量[1-2]。此外，咖啡的作用也被提及，一项系统综述和荟萃分析显示，经常喝咖啡可以显著降低MAFLD及其相关肝纤维化的发病风险。可能与咖啡摄入可降低食欲，并能提高基础代谢率相关。

运动干预中，国内外指南建议均采用有氧运动、阻力训练相结合的运动模式，有氧运动需达中等强度（运动后靶心率＞170-年龄），总时间要求达150 min/周。运动处方的出具应遵循个体化，应先对患者进行运动习惯问询，考虑合并症风险，评估心肺功能和干预前运动能力后给出运动处方，可考虑患者喜好选择运动类别，以长期坚持、强度适当为原则，帮助患者能长期保持运动习惯[1-2]。饮食和运动治疗均以长期坚持为目标，因为不良的生活习惯容易使减重后体质量反弹，减少减重后带来的远期效益。

在3～6 个月的生活方式干预后，未能达到预期效果的患者，建议考虑其他治疗。目前尚没有药物被认可用于NASH 及肝纤维化的临床治疗，但可针对存在肝脏损伤的患者给予水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱甘肽、熊去氧胆酸等药物，其安全性表现良好，合并慢性疾病或针对相应代谢组分的管理可参照指南予合适的药物治疗。

4 MAFLD 综合管理模式的探索

4.1 分级诊疗、分层评估、全程管理

MAFLD 作为代谢性疾病的分支，具有多学科的特性，需对其进行综合性的管理，但目前策略尚在探索阶段。针对目前各学科对MAFLD 的认知度相差巨大、高危人群筛查不够系统、对MAFLD 人群生活方式指导和随访不规范、双向转诊标准缺乏的问题，张伟等[17]学者提出MAFLD 的防治管理需构建“家庭-社区-医院”无缝隙分层全程管理模式，形成从健康体检到多学科诊疗，再到社区随访管理之间的闭环，实现“基层首诊、初级筛查、分层转诊、便捷随诊”的全程化、连续性的疾病健康管理服务。该管理模式中强调了心血管病风险和肝纤维化风险的分层评估，根据分层评估结果进行干预和随访，低风险留社区，高风险转至三级医院专病中心诊疗，病情平稳后再转诊至社区。李东宇等[18]认为MAFLD 的健康管理应该遵循从评估-干预-管理“三步走”的疾病全程管理模式，人群筛查及风险评估：识别MAFLD的风险因素，筛查出MAFLD 患者和高危人群；生活方式干预：控制风险因素，预防肝脂肪变性，早期逆转疾病进程；慢性病管理：监测和管理原发疾病，延缓NASH 进程，防治相关并发症。

4.2 多学科合作、个体化诊疗

MAFLD 人群基数大，大部分人群在早期无明显症状，存在一定的自我筛查难度。高危人群的早期筛查、确诊人群的基础治疗及疾病宣教管理的重任落在了“健康的守门人”——全科医生身上。MAFLD 由于其多学科的特性，需整合学科资源，充分发挥全科医生的基础保健功能，利用社区管理优势，对MAFLD 人群进行个体化的精确管理。

在MAFLD 管理策略中，无论从诊断或是从干预方面，都需要建立多学科的平台，通过多学科合作实现个体化的诊治。目前存在多学科合作有三甲医院MDT 门诊、多学科专病团队、全-专科签约医生团队、基层医护一体化团队等多种形式[7，17]。建立全-专科签约医生管理团队，利用专科细化的分工和极强的专业性，可为全科医师服务团队提供技术支持和业务指导，弥补基层管理的诊疗短板。建立多学科专病团队能促进成员紧跟学科最新进展，促进新诊断技术（如弹性超声成像技术）在临床的转化。治疗方面，饮食和运动的管理方案需要经营养科、运动医学专科进行针对患者个体意愿和能力的个体化评估，形成可执行、可持续的个体化生活方式干预方案，健康管理团队应与专科医生密切配合，实现多学科合作[18]。

5 展望

5.1 无创诊断技术提高诊断效能

随着医学技术的快速发展，无创诊断技术也在不断突破壁垒，目前在疾病进展的评估中，单一血清学诊断模型效能还需验证，将血清学和影像诊断结合可相互弥补不足[13]。在未来，需提高单个无创评估模型的诊断性能，或可联合、优化为更完善的无创评估模型，可同时结合人工智能，利用多中心平台病例的大数据进行深度学习，创建更加精准的智能诊断模型，并进行验证，为MAFLD 的诊断和评估提供可靠的工具。

5.2 生活方式干预需依赖规范的管理流程和社会学研究方法

生活方式干预是治疗MAFLD 的基石，但目前存在患者认知较低、治疗依从性不高的普遍现象。通过区域联动，实现MAFLD 基层诊断，复杂病例上下转诊，全科团队综合管理的规范化流程，形成“分级诊疗、分层评估、全程管理”的模式，提高管理流程上的便利性。借助三级医院搭建的互联网医院平台，与基层实现数据共通，借用移动可穿戴设备，饮食和运动的数据进行实时同步，可正向反馈干预效果，提高依从性。

同时，还应从社会学意义上探究患者依从性较差的深层原因。可利用参照社会行为理论[19]等基础理论，采用质性研究的社会学方法，对患者和医务人员进行深入访谈和研究，探索患方和医方在MAFLD 干预中的态度，挖掘影响患者依从性和干预效果的社会学因素，研究结果可作为制订MAFLD的干预措施中的重要依据。

MAFLD 的诊断技术和干预策略的发展需要在各级政府部门和相关医药卫生和互联网企业的支持下进一步探索，分级诊疗和转诊路径的制订需要各学科学者共同努力推进，实现“健康中国2030”目标，MAFLD 的综合管理任重道远。