结直肠癌病人癌因性疲乏纵向变化规律及其预测因子研究进展

杨 娜，张咏梅，邵 凤，叶菁菁，秦 灵，李 佳

遵义医科大学护理学院，贵州 563003

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指由癌症本身及其治疗所引起的一种持续、主观的身体、情感或认知上的疲乏感或疲惫感，与病人近期的活动不符，并干扰其正常功能[1]。CRF为结直肠癌病人常见症状之一，不仅严重影响病人生存质量，甚至使病人死亡风险增加[2]。据报道，结直肠癌病人CRF发生率约为33%[3]，其中23%～43%的病人在生存期内发生过中重度疲乏，且疲乏症状持续长达数年[4]，而经历持续疲乏的病人其死亡风险较无疲乏病人增加2.56倍[5]。在病人疲乏症状发展进程中，多种因素共同参与使其症状转归差异大，导致医务人员在疲乏症状管理上面临巨大挑战。因此，了解病人CRF的发生发展规律及预测因素，对于疲乏防治策略的制定以及病人生存结局的改善来说至关重要。现将重点阐述结直肠癌病人CRF的纵向变化规律，并就其预测因素进行综述，旨在为医务工作者进行疲乏预防和管理策略的制定提供参考。

1 结直肠癌病人CRF测量工具

目前，国内外普遍以国际疾病分类标准第10版（ICD-10）[6]中对CRF的诊断作为判断结直肠癌病人是否发生CRF的“金标准”，而对于CRF程度的测量尚缺乏统一的评价工具，在实际工作中主要以各种CRF普适性量表作为其测量工具，这些量表包括了单维疲劳量表和多维疲劳量表两种类型，可根据具体情况应用在不同的时机[7]。

1.1 单维疲劳量表 单维疲劳量表通常用来评估病人是否发生疲乏以及病人的总体疲乏严重程度，主要包括简明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）[8]、癌症病人生活质量测定量表（EORTCQLQ-1C30）中的疲劳分量表[9]、癌症治疗功能评估疲乏量表（Function Assessment of Cancer Therapy-1fatigue，FACT-1F）[10]、疲劳严重程度量表（The Fatigue Severity Scale，FSS）[11]等，因其具有快速简便的优点，经常被用于癌症病人就诊时CRF的筛查。其缺点是评价内容过于单一，只注重病人整体疲乏状态，容易忽视病人的具体情况，而无法提供针对性的治疗及护理措施。

1.2 多维疲劳量表 多维疲劳量表主要从总体疲乏、躯体疲乏、精神疲乏、认知疲乏等4个方面对病人CRF进行评估，其涵盖内容较为全面，研究者可根据病人不同维度的疲乏状态采取相应的措施以改善病人症状。目前在临床上应用较多的主要有以下几种量表：Piper疲乏评定量表（Piper Fatigue Score-112）[12]、多维疲劳量表（The Multidimensional Fatigue Inventory，MFI-120）[13]、多维疲劳症状量表（The Multidimensional Fatigue Symptom Inventory Short form，MFSI-130）[14]、修 订 版Schwartz癌症疲乏量表（The Schwartz Cancer Fatigue Scale）[15]等。

结直肠癌病人CRF的测量工具众多，学术界暂未对其最佳测量工具达成共识。但在临床研究过程中，可以结合欧洲肿瘤学会《ESMO临床实践指南》[16]中给出的建议，在病人就诊时，采用单维疲劳量表对病人进行快速筛查，筛查中发现有中重度疲乏程度的病人时根据病人具体情况选择多维疲劳量表对病人进行精确评估，以便为病人提供更精准的CRF防治措施来改善病人症状，提高病人生活质量。

2 结直肠癌病人CRF纵向变化规律

2.1 宏观时间轴上结直肠癌病人CRF呈现的主要规律 根据大量对结直肠癌幸存者的长期纵向研究报告来看，多数结直肠癌病人CRF的发生发展在宏观时间轴上呈现出一种先上升后下降至某一水平后保持较平稳发展的规律,其主要表现为：在结直肠癌病人确诊以及治疗前期，病人的疲乏水平出现一定程度的增长趋势，而后随着时间推移，可稍有缓解，之后达到趋于相对稳定的状态[17]。研究表明，在结直肠癌病人确诊时、确诊后6个月、确诊后2年的3个时间点，其疲劳的发生率分别为18%、25%、12%[18]。颜斐斐[19]研究发现，结直肠癌病人确诊时间小于1个月的疲乏程度最重，其次为6～12个月，1年以上疲乏水平逐渐减轻。另一项基于大型、多中心数据的随访研究显示，在包含1～10年生存期在内的结直肠癌长期幸存者中，连续3年病人的CRF水平均保持相对稳定状态[20]。

然而，病人的CRF水平受各种因素影响导致其在症状转归上存在一定的差异，虽然大部分病人疲乏水平随时间可逐渐缓解，但部分病人疲乏也会持续存在数年，更有一定比例的病人疲劳水平逐渐加重。因此，近几年研究者通过使用潜在类别分析、混合增长模型等方法识别出不同的疲乏轨迹，将其归为不同亚型进行辨别，以便医务人员更有效地进行针对性治疗及护理。Baussard等[21]对转移性结直肠癌病人为期6个月的随访发现病人存在4种疲劳轨迹，发生最多的为疲乏水平先升后降的中度疲劳轨迹组（发生率为48.52%），其次为无疲劳轨迹组（发生率为33.14%），再次为疲劳水平逐渐加重组（发生率为11.83%），占比最少的为重度疲劳组（发生率为6.51%），即从基线开始即为高疲乏状态，该轨迹组虽发生人数最少，但死亡率最高，需引起医务人员高度重视。Muller等[22]也有类似发现，研究者从病人确诊结直肠癌开始到确诊后18个月，发现了持续严重疲劳型、中度疲劳型、无疲劳、快速改善疲劳型共4组具有不同疲劳轨迹的病人亚组，根据不同亚组的轨迹可制定不同措施进行干预，对病人来说更有针对性。

2.2 微观时间节点上结直肠癌病人CRF的变化规律 结直肠癌的治疗方式以手术、放化疗、术前新辅助治疗为主[23]，病人在接受不同治疗时可将其作为一个微观时间节点观察其CRF发生发展情况。根据当前研究来看，手术治疗是结直肠癌病人出现CRF程度最重的阶段。病人术后疲乏的发生率可高达86.3%，其中约66.84%的病人会出现中重度疲劳症状[19]，这可能与手术打击、围术期的营养消耗以及术后活动受限等有关。一项荟萃分析显示，术后1～3 d病人疲乏程度最重，4～7 d逐渐减轻，而从第8天开始呈一定反弹趋势，至14 d时疲乏出现第2个峰值但低于术后前3 d的最高峰值，之后逐渐下降，在术后1～2个月后逐渐恢复[24]。其次，放化疗阶段也是病人易发生CRF的高危时间节点，Xian等[25]发现在化疗期间病人身体疲劳持续增加，但精神疲劳和认知疲劳水平在前3个月内显著增加，之后基本保持稳定。Wang等[26]发现，病人疲乏水平从放化疗开始时逐渐增加，在经历整个疗程后于放化疗结束时达到峰值，之后逐渐缓解并于放化疗结束后1个月恢复到基线水平。除此之外，术前新辅助治疗期间病人也经历了不同程度的疲乏，约67%的病人在此期间疲乏有所增加[27]。

虽然不同治疗时间节点上结直肠癌病人CRF变化呈现出异质性，但也有一定规律蕴含其中。一项荟萃分析比较了治疗开始前（基线）和治疗开始后1个月、3个月、6个月和12个月的疲乏状况，该研究显示病人疲乏症状在癌症治疗后的第1个月内逐渐加重并达到峰值，但随后逐渐改善[17]。而另一项纵向研究发现，在手术后的每次放化疗阶段中病人出现最严重疲乏的时间一般集中在治疗开始的1周以内，多数病人会在接受本次治疗的3 d以内或3～7 d左右出现疲乏高峰，之后逐渐缓解[28]。由此观之，医务人员在结直肠癌病人接受治疗期间需注意治疗后1个月内疲劳变化轨迹，特别是重点关注在接受治疗后的1周内病人出现重度疲乏的症状管理和预防。

2.3 结直肠癌病人CRF的预测因子 临床研究发现，病人CRF是可以被提前预测的，虽然研究中尚未见到结直肠癌病人CRF的预测模型的构建，但已有大量研究者为此展开了实践探索，发现了一系列具有预测价值的影响因子。因此，现从社会人口学、心理学、疾病因素、生物标志物、遗传基因、肠道菌群等多个方面对结直肠癌病人CRF的预测因子进行论述，以期为后期研究的开展提供参考。

2.3.1 基于社会人口学因素的预测因子 研究表明，人口学资料中的性别是病人易发生疲乏的预测因素，其中女性病人发生疲乏的严重程度较男性病人明显更重[26,29-31]。病人经济水平（家庭月收入）、文化程度等因素虽会对病人认知疲乏产生一定影响但不影响病人身体疲乏程度[25]。而在Muller等[32]的研究中发现疲乏与高龄有关，但在Gernier等[33]的研究中却报道了相反的结论，因此，其预测作用暂不能完全确定。鉴于此，目前可以明确的是女性因素可以用来预测病人的疲乏症状，而病人年龄、经济水平、文化程度等因素是否对病人的疲乏具有预测性，尚存在一定争议，还有待更多大样本纵向研究进一步去证实。

2.3.2 基于社会心理学因素的预测因子 CRF作为病人的一种主观体验，其疲乏程度受病人自身以及社会支持等因素的调节，而焦虑、抑郁、应对方式及伴侣反应等社会心理因素影响结直肠癌病人CRF的发生发展，可作为结直肠癌病人CRF的预测因子。焦虑使病人精神疲乏与身体疲乏都有所增加[33]；抑郁对疲乏具有明显预测价值。Dos等[34]发现抑郁病人发生疲乏的概率为100%，而发生疲乏的病人只有18%出现抑郁状态，由此证明抑郁对疲乏的影响大于疲乏对抑郁的影响，同时Baussard等[21]发现基线时（接受化疗前）病人抑郁状态是病人化疗后6个月出现中重度疲乏轨迹的最强预测因子。此外，病人日常消极应对情绪也是疲乏持续发生的预测因素，尤其是类似于“我担心我的疲乏会加重”“我再也不能忍受我的疲乏”等“灾难化”想法会使病人的疲乏程度恶化[35]。伴侣反应也对病人的疲乏程度具有一定的预测作用，伴侣反应能够影响病人自身对疲乏经历的调整，而在病人经历高疲乏水平的期间，良好、积极的伴侣反应可以减轻病人的疲乏程度，这也从侧面说明社会支持对改善病人的疲乏水平具有正向作用[32]。因此，医务人员在病人接受治疗期间应注意及时评估病人以上社会心理学因素，一方面，对病人需及时进行心理干预和情绪疏导，而另一方面也应重点观察其伴侣反应，对伴侣进行有效沟通和指导，加强社会支持的作用，双管齐下做好对病人疲乏状态的管理和预防。

2.3.3 基于疾病因素的预测因子 CRF的发生除了与肿瘤本身、肿瘤相关治疗密切相关外，在疾病因素中，有多种合并症（心脏病、脑卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）[36-37]、癌症晚期[26,37-38]、出现伴随症状（疼痛、腹泻等）[27]等因素是结直肠癌病人发生CRF的预测因子。研究表明，存在2种及以上合并症的结直肠癌幸存者比只有1种或没有合并症的幸存者更容易感到疲乏[20]。另一项研究也证明了这一点，在有慢性合并症的结直肠癌病人中其重度疲乏发生概率是无慢性合并症病人的4.568倍，该研究同时发现结直肠癌Ⅳ期病人发生重度疲乏的概率是Ⅲ期病人的8.628倍[38]。

伴随症状也具有一定预测效果，如Wang等[27]对可切除直肠癌病人进行术前放化疗的研究发现，不受控制的疼痛是放化疗前病人出现重度疲乏的预测因素，而不受控制的腹泻是放化疗期间病人疲乏加重的唯一预测因素。因此在诊疗过程中，需注意疾病因素中预测因子对病人疲乏的影响，发现有符合上述预测因子的人群或在治疗中病人出现伴随症状时应重点关注，对可控因素做到早发现、早干预，从而避免疲乏症状加重。

2.3.4 基于生物标志物的预测因子 生物标志物是指能对正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理反应进行评估和测量的一种客观指标[39]。目前，研究发现部分炎性细胞因子生物标志物可作为CRF的预测因子，如白细胞介素6（IL-6）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、白细胞计数等。

炎性细胞因子失调学说是CRF病理生理机制中研究较多的一类，通过对结直肠癌CRF病人白细胞基因表达谱的研究发现，疲乏的发生发展与CD8+T细胞以及B细胞的激活有关[40]。而IL-6在促进T细胞和B细胞的成熟、活化、增殖以及免疫调节等过程中发挥重要作用。研究表明，IL-6与病人疲乏评分显著相关[26]，但纵向研究却发现IL-6虽与基线疲乏有关但与纵向变化无关[41]，因此，IL-6或可作为反映CRF当前水平的潜在生物标志物，但其预测价值仍有待进一步探索；sICAM-1是一种细胞表面糖蛋白，以驱动白细胞从循环到炎症部位的聚集而闻名，在炎症免疫调节中扮演着重要角色[42]。研究显示，病人术前sICAM-1与术后6个月以及12个月的CRF呈正相关，并且发现血管生成生物标志物(VEGFD)存在类似相关性，研究结果表明过度表达的sICAM-1和VEGFD参与了疲乏的发展[41]；此外，其他研究还发现，在结直肠癌病人围术期，白细胞水平与疲乏严重程度呈显著正相关[43]。

2.3.5 基于遗传基因的预测因子 近年来，有学者尝试从基因组学的层面来探索和解释癌症个体在CRF的易感性、进程演变和症状转归上表现出来的差异。2018年，Ouyang等[30]首次发现结直肠癌病人CRF的易感性和严重程度与SLC6A4基因单核苷酸多态性rs25531基因相关，该研究发现，rs25531A＞G基因型是结直肠癌病人CRF的独立危险因素，且rs25531位点具有G等位基因（AG+GG基因型）的携带者发生CRF的风险和严重程度是AA基因型携带者的1.77倍。这可能与G等位基因降低SLC6A4基因的转录，使血清素转运体表达下降，进而致使突触间隙5-羟色胺（5-HT）再摄取减少，从而导致脑功能抑制最终引起疲乏产生有关。由此观之，rs25531A＞G基因型是结直肠癌病人CRF的强预测因子，但仍需后续多中心数据进一步验证。

2.3.6 基于肠道菌群的预测因子 人体肠道内存在大量微生物，其与人类宿主相互共生，在维持人体健康方面起着至关重要的作用。现有证据表明，结直肠癌病人CRF的发生与肠道菌群有着密切关联。肠道菌群能通过表观遗传修饰来影响宿主行为，而炎症可能是菌群失调引起病人疲乏的主要驱动因素[44]。Gonzalez-Mercado等[45]发现，与非疲乏组相比，疲乏组病人肠道菌群α多样性显著下降，与炎症紧密相关的菌群如放线菌和链球菌相对丰度增加。在Hajjar等[46]的研究中更是发现了与疲乏严重程度有密切关联的菌群：Cosenzaea菌与哈利氏真细菌。其中前者与疲乏程度呈正相关，后者与疲乏程度呈负相关，而Cosenzaea菌在诱导炎症方面具有一定潜在作用；由此可见，能诱发机体炎症的菌群或许与疲乏发生发展关联性较强，今后可从这一角度继续深入挖掘。另外，将微生物作为预测因子进行建模预测疲乏症状这一设想已得到初步验证，如Gonzalez-Mercado等[47]采用随机森林算法将病人放化疗前肠道菌群中特定的门、科和属的丰度作为预测因子，并以74%的准确率预测了放化疗结束时出现多种症状（疲乏、抑郁、睡眠障碍）的病人。尽管目前研究尚未发现能够预测结直肠癌病人CRF发生的特异性肠道菌群，但随着研究的不断深入，肠道菌群作为预测CRF的指标，为未来CRF的防治提供了新的可能。

2.3.7 其他因素的预测作用

2.3.7.1 基线疲乏的预测作用 基线疲乏是指病人在治疗开始前已经存在的疲乏水平。纵观大多数研究，基线疲乏几乎是所有治疗时间节点中病人疲乏程度的最强和最一致的预测因子，也是病人长达数年持续疲乏的强预测因子[25,36-37,48]。在术前新辅助治疗阶段，治疗前基线疲乏可以预测治疗结束时病人疲乏水平[49]；在手术治疗阶段，结直肠癌剖腹术病人术后1个月存在高疲乏评分的预测因子为术前高疲乏评分、病人出院时高疲乏评分、术后主要并发症发生情况以及病人瘦体重的减少[48]；在化疗阶段，病人化疗前的基线疲乏评分是病人接受化疗后3个月、6个月疲乏各个维度（身体疲乏、精神疲乏、认知疲乏以及总疲乏评分）的最强预测因子[25]。《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南》[50]更是明确建议医务人员在癌症病人初次就诊时，需对病人进行疲乏评估，及早干预。

2.3.7.2 久坐行为的预测作用 纵向研究表明，久坐行为使病人的长期疲乏风险增加且久坐时间与疲乏程度呈正相关[51]，而持续的长期体育活动有益于生存期病人疲乏症状的减轻[52]。久坐行为可作为结直肠癌病人在随访期间的一项预警观察指标，医务人员对于有久坐行为的病人需保持警惕，鼓励其日常保持中度以上水平的体育运动，减少久坐时间，这将有助于改善其长期疲乏状态和生存质量[53-54]。另外，如营养状况、术后并发症、围术期瘦体重减少、低骨骼肌放射密度等因素也在一定程度上增加了病人长期疲劳的风险[18,43,48]，医务人员在临床实践中可作适当参考。

3 小结

CRF是影响结直肠癌病人生活质量的重要因素，把握其治疗过程中乃至长期生存过程中的疲乏变化规律及预测因素，对于病人改善后期生存质量、延长其生存期等具有重要意义。虽然研究表明病人疲乏纵向变化轨迹具有规律性和可预测性，但仍存在以下不足：①研究主要集中在病人治疗前后的一段时间，很少有研究能完成从病人确诊到接受治疗以及后期整个生存期的完整纵向研究，因而各预测因子在不同研究中具有差异性；②各因子的预测能力大小缺乏对比，各自具体截断值尚有待进一步挖掘；③目前研究中各预测因子较为割裂，尚未见到有关结直肠癌病人CRF预测模型构建研究的相关报道；因此，建议今后应开展更多以追踪结直肠癌病人完整生存期疲乏状态及预测因子的大型前瞻性队列研究；同时，本课题组结合当前的临床研究现状，拟在原有预测因子研究的基础上进行结直肠癌CRF预测模型的构建和验证，将各预测因子共同纳入研究中进行比较，以分析其各自的预测能力，并积极探索结直肠癌CRF防治策略新思路。