2型糖尿病患者血糖控制情况与颅内动脉粥样硬化斑块特征相关性的高分辨率MRI研究

李乐， 韩晓明， 李艳， 姚林艳， 张兰花

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，可通过多种复杂的机制诱发和促进动脉粥样硬化的发生和发展，是动脉粥样硬化性脑卒中的独立危险因素，空腹血糖及糖化血红蛋白水平与脑卒中的发病风险增加密切相关[1-2]。目前，对血糖控制与颈动脉和冠状动脉斑块特征关系的研究较多[3-5]。以往对糖尿病与颅内动脉粥样硬化血管关系的研究多数是采用MRA和CTA来观察颅内狭窄血管的数量和管腔狭窄程度，而高分辨率磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)要优于传统MRA及CTA，能够更清晰地显示颅内动脉管壁斑块的数量、形态和大小等，是目前无创性评估颅内动脉疾病的最佳成像技术[6-7]。本研究应用HR-MRI来探讨血糖控制水平与颅内动脉粥样硬化斑块形态学特征的相关性，并分析了颅内动脉粥样硬化斑块的临床风险因素，旨在了解血糖控制不良和颅内动脉粥样硬化斑块形态学特征之间的关系。

材料与方法

1.临床资料

本研究为回顾性研究，研究方案经本院伦理委员会审查批准(2022-7th-HIRBSR-038)。

回顾性搜集2020年4月-2022年1月在本院行头颅HR-MRI检查且符合本研究要求的82例患者的临床和影像资料。82例中62例(75.6%)因急性脑梗死相关症状就诊且影像诊断为急性脑梗死，14例(17.1%)因头晕、头胀而就诊，6例(7.3%)因其它原因就诊。纳入标准：①HR-MRI显示颅内动脉管壁至少有一个斑块；②临床资料完整。排除标准：①颅外段颈部动脉(包括颈内、颈外动脉及椎动脉)狭窄率大于50%；②有头颈部动脉夹层；③有动脉炎或自身免疫性疾病；④图像质量不佳。

记录每例患者的临床资料，包括性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)及糖化血红蛋白、总胆固醇(totalcholesterol，TC)、总甘油三酯(total triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDLC)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)水平、既往有无脑梗死、高血压和糖尿病史。2型糖尿病诊断标准为空腹血糖≥7.0 mmol/L、或随机血糖≥11.1 mmol/L、或正在服用降糖药物。糖尿病患者中糖化血红蛋白<7%为血糖控制良好，糖化血红蛋白≥7%为血糖控制不良[8]。本研究中糖化血红蛋白检测时间与HR-MRI检查时间间隔不超过2周。根据临床资料将患者分为无糖尿病组、血糖控制良好组和血糖控制不良组。

2.HR-MRI检查方法

使用Siemens Magnetom Skyra 3.0T磁共振仪和16通道头部线圈，采用三维T1加权可变反转角快速自旋回波序列(three dimensional T1-weighted sampling perfection with application-optimized contrasts by using different flip angle evolutions，3D T1-SPACE)进行HR-MRI扫描，扫描参数：TR 900 ms，TE 11 ms，层厚0.72 mm，层间距0.00 mm，视野230 mm×230 mm，矩阵320×320，扫描时间8 min 29 s。

3.图像后处理和分析

将每例患者的HR-MRI原始图像导入Simens syngo.via工作站，由一位具有7年放射诊断经验的主治医师在不知道患者临床资料的情况下进行图像分析和斑块特征指标的测量。因为颅内血管较细，本研究仅观察大脑前动脉A1和A2段、大脑中动脉M1和M2段、大脑后动脉P1和P2段、基底动脉及椎动脉V4段，如患者有多支颅内血管存在斑块和血管狭窄病变时，仅测量血管最狭窄处斑块和局部血管的特征指标值。在工作站上根据最狭窄部位颅内血管的走行方向进行血管长轴和短轴方位的图像重建，在血管长轴位重组图像上测量斑块的长度，在血管短轴位重组图像上测量斑块最大厚度及狭窄处管腔内径，每个指标重复测量3次，每2次测量的时间间隔为2周，最后取3次测量值的平均值作为每个指标的最终值。管腔狭窄率的计算公式为(1-血管最狭窄层面管腔内径/狭窄处近端或远端正常血管的内径)×100%[9]。

4.统计分析方法

所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均值±标准差来描述，偏态分布的计量资料采用M(P25，P75)来描述。分类数据采用例数和构成比来描述。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)分析各项斑块定量指标3次测量值之间的一致性。无糖尿病组、血糖控制良好组及血糖控制不良组之间呈正态分布的计量资料的比较采用单因素方差分析，三组之间呈偏态分布的计量资料的比较采用Kruskal-Wallis检验，三组之间计数资料的比较采用卡方检验。分别按照颅内动脉最狭窄处斑块的长度和厚度及局部管腔狭窄率的中位数将82例患者分成两组(即将3项指标作为二分类变量)，采用logistic回归分析研究这3项指标的临床风险因素。在进行此分析的过程中，将临床资料中的实验室检查资料也进行二分类处理，包括高总胆固醇水平(≥5.69 mmol/L)、高甘油三酯水平(≥1.47 mmol/L)和高糖化血红蛋白水平(≥7%)。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料

所有入组患者HR-MRI图像质量佳，斑块显示清晰(图1)。82例患者的年龄为34～90岁，平均(65.76±12.06)岁。三组患者的基线临床资料的比较见表1。三组之间各项基线临床资料间的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.颅内动脉粥样硬化斑块的特征

图1 糖尿病患者，男性，51岁，糖化血红蛋白为9.1% 。a)MRA显示左侧大脑中动脉M1段局部重度狭窄(箭)；b)3D T1-SPACE 曲面重组图像显示左侧大脑中动脉M1近段局部管壁明显增厚(箭)；c)左侧大脑中动脉M1近段狭窄处血管短轴位重组图像，显示局部管壁偏心增厚(箭)，管腔重度狭窄。

表1 三组患者基线临床资料的比较

三组患者颅内斑块的长度和厚度及局部管腔狭窄率的比较见表2。三组之间颅内斑块长度的差异有统计学意义(P<0.001)。采用Bonferroni方法进一步进行组间两两比较，血糖控制不良组的斑块长度显著大于无糖尿病组(P<0.05)；血糖控制不良组斑块长度的中位数大于血糖控制良好组，但其在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。三组之间颅内斑块厚度和管腔狭窄率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 三组患者的颅内动脉粥样硬化斑块长度、厚度及管腔狭窄率的比较

3.斑块特征和管腔狭窄程度的风险因素分析

对斑块特征和管腔狭窄程度的单因素和多因素logistic回归分析结果见表3。

表3 颅内动脉粥样硬化斑块特征的logistic回归分析

单因素logistic回归分析结果显示，血糖控制不良对颅内斑块长度的影响具有统计学意义(OR=2.03，95%CI：1.23～3.34，P=0.005)，甘油三酯升高对颅内斑块厚度的影响具有统计学意义(OR=3.37，95%CI：1.36～8.37，P=0.005)，甘油三酯升高对颅内动脉粥样硬化管腔狭窄率的影响具有统计学意义(OR=3.01，95%CI：1.22～7.41，P=0.016)。

纳入年龄、有无高血压、血糖控制情况和甘油三酯水平四项指标分别构建预测各项斑块特征的多因素logistic回归方程，结果显示，血糖控制不良是颅内斑块长度的独立风险因素(OR=1.98，95%CI 1.15～3.41，P=0.013)，甘油三酯水平是颅内斑块厚度和管腔狭窄率的独立风险因素(OR=3.36，95%CI:1.27～8.89，P=0.014；OR=4.04，95%CI:1.48～10.99，P=0.006)。

4.一致性分析

颅内斑块长度、厚度和管腔狭窄率的重复测量一致性均很高， ICC值分别为0.987(95%CI：0.959～0.997，P<0.001)、0.921(95%CI：0.800～0.976，P<0.001)和 0.954(95%CI：0.866～0.989，P<0.001)。

讨 论

糖尿病致动脉粥样硬化的发病机制非常复杂且目前尚未完全阐明，相关机制包括巨噬细胞极化、糖基化终产物途径、胰岛素抵抗、泛素-蛋白酶体系统激活和血小板源性生长因子激活途径等[10]。长期高血糖可通过多种机制损伤血管内皮细胞，导致内皮功能障碍，在氧化应激和炎性反应的刺激下血管内皮细胞表达黏附分子并分泌趋化因子，促进白细胞和血小板等黏附浸润至血管壁的内膜层，诱发动脉粥样硬化的形成[11]。糖尿病复杂的病理机制导致患者多合并血压和血脂的异常，这些影响累积增加，损伤动脉管壁的结构和功能，促进动脉粥样硬化的发生和发展，增加各种血管疾病的发生风险[12]。糖化血红蛋白是血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，可以反映患者在过去几个月的血糖控制情况，糖化血红蛋白水平的升高与颅内狭窄血管的数量密切相关[13]。糖化血红蛋白水平越高，患者发生颅内动脉粥样硬化和脑卒中的风险越高[14]。HR-MRI能比较直观地显示颅内动脉粥样硬化斑块，可以准确评估糖尿病患者颅内动脉粥样硬化程度。

本研究结果显示血糖控制良好组和血糖控制不良组的颅内动脉斑块长度的中位数均大于无糖尿病组，其中血糖控制不良组与无糖尿病组之间该指标值的差异有统计学意义(P<0.05)，血糖控制不良是颅内斑块长度的独立影响因素(OR=1.98，95%CI:1.15～3.41，P=0.013)，上述结果表明颅内动脉管壁斑块长度与血糖控制水平相关。一项回顾性研究结果亦显示糖尿病患者的颅内斑块最大长度明显高于非糖尿病患者(P<0.001)，而血糖控制不良患者与血糖控制良好患者之间颅内斑块长度的差异无统计学意义(P=0.117)[15]。但是，Li等[16]的研究结果显示糖尿病组与非糖尿病组之间颅内斑块长度的差异无统计学意义，与本研究结果相反。笔者分析两个研究结果不一致的原因，可能是本研究与Li等[16]的研究中纳入的急性缺血性脑卒中患者的占比不同，本研究82例患者中急性缺血性脑卒中患者62例，占75.6%，而Li等[16]的研究中全部为急性缺血性卒中患者，总体上而言其纳入的患者动脉粥样硬化病变的程度更严重一些。

最近的一项研究结果显示血糖控制水平与颅内动脉管腔狭窄率和斑块厚度相关[17]，但本研究中并未发现血糖控制水平与颅内斑块厚度和管腔狭窄率有显著相关性。本研究结果显示甘油三酯升高是颅内血管管腔狭窄率和斑块厚度的独立危险因素。多项研究结果表明甘油三酯水平与动脉粥样硬化水平显著相关，甘油三酯水平的升高可能通过直接或间接的作用机制加速动脉粥样硬化[18]。Huang等[15]的研究亦显示血糖控制不良组与血糖控制良好组之间颅内动脉管壁厚度和管腔狭窄率的差异均无统计学意义。Du等[3]的研究结果显示在同时患有高血压和糖尿病的老年患者中，颈动脉内膜-中膜(肌层)厚度与血压控制水平显著相关，而与血糖控制水平无显著相关性，与本研究结果基本一致。

本研究具有一定的局限性：一、本研究为回顾性研究，研究对象的纳入存在选择偏倚；二、未考虑颅内动脉粥样硬化斑块的数量和斑块体积等因素，这些都可能与2型糖尿病患者血糖控制水平相关；三、本研究的样本量较小，研究结论尚需在大样本量的前瞻性研究中进一步验证。

综上所述，2型糖尿病患者血糖控制和颅内动脉粥样硬化斑块特征有一定的相关性，血糖控制不良是影响颅内动脉粥样硬化斑块长度的独立风险因素，甘油三酯升高是影响颅内动脉粥样硬化斑块厚度和管腔狭窄率的独立风险因素。HR-MRI可以帮助我们更好的了解血糖控制不良与颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系。