正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症的临床特征及影响因素研究

黄泽宇，苏磊，桑剑锋，赵茹，韩晨，王茜，顾天伟，毕艳，朱大龙，沈山梅*

原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是由甲状旁腺病变引起的甲状旁腺激素（PTH）合成与分泌过多所致的全身性疾病，是第三大常见的内分泌系统疾病[1]。PHPT的典型表现为骨质疏松、病理性骨折、反复泌尿系结石等多系统的改变。随着实验室检查及颈部彩超的普及，PHPT的流行病学特点从经典型向无症状型转变，从高钙型向正常血钙型转变[2]。正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症（NCPHPT）是指PTH水平升高而血钙水平正常，并排除维生素D缺乏、肾功能不全等其他继发性因素[3]。目前，尚未有证据表明NCPHPT是PHPT的轻症阶段或是高钙型PHPT的特殊类型[4-5]，且因其实验室指标变化不显著、漏诊率高，临床医生在诊疗中存在不少困惑。本研究拟通过回顾性探讨糖代谢、骨代谢等相关指标在NCPHPT患者中的特征表现，为早期诊治NCPHPT提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性选取2016年1月至2021年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院就诊的PHPT患者153例。纳入标准：（1）根据2014年《原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南》[6]诊断为PHPT；（2）影像学检查（甲状旁腺彩色多普勒超声、CT或放射性核素显像）可见颈部甲状旁腺区域存在病变或存在异位病变；（3）患者自愿接受甲状旁腺切除术且手术病理检查示甲状旁腺腺瘤、增生或甲状旁腺癌；（4）临床病史、实验室检查、影像学及病理学资料完整。排除标准：（1）继发性及散发性甲状旁腺功能亢进症；（2）肾功能不全〔根据CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕；（3）肝功能不全（肝酶指标升高至参考值上限的2倍及以上）；（4）与炎症性肠病、慢性胰腺炎、代谢手术等与钙吸收不良有关的胃肠道疾病；（5）服用噻嗪类利尿剂、锂剂、磷制剂及抗惊厥等影响血清PTH的药物；（6）妊娠期及哺乳期妇女。同时选取同期行健康体检且甲状旁腺功能正常者作为健康对照组。本研究获得南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准（编号：2022-096-02）。

1.2 方法 将153例PHPT患者根据校正血钙（CsCa）水平分为高钙组和正常血钙组。

1.2.1 分组标准及定义 血钙分组标准：根据血清白蛋白校正血钙公式[6]，CsCa（mmol/L）=实测血钙（mmol/L）+[40-血清白蛋白（g/L）]×0.02。根据国内外指南共识[7-8]及南京大学医学院附属鼓楼医院血钙参考范围，定义CsCa>2.75 mmol/L为高钙组，2.25 mmol/L≤CsCa≤2.75 mmol/L为正常血钙组。

1.2.2 资料采集 收集正常血钙组、高钙组及健康对照组的临床资料，记录其性别、年龄、身高、体质量、体质指数（BMI）、血压、临床症状及实验室检查结果（包括生化指标、糖代谢及骨代谢指标）；收集高钙组和正常血钙组患者的甲状旁腺影像学资料（包括直径、位置、异位情况及是否存在多腺体病变）及病理学资料（包括占位性质、是否侵犯包膜及是否具有细胞异型性）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。影响因素的分析采用单因素和多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 正常血钙组36例，其中男12例、女 24例， 年龄（51.5±14.1）岁，BMI（24.2±3.4）kg/m2；高钙组117例，其中男34例、女83例，年龄（52.5±15.8）岁，BMI（23.6±3.8）kg/m2。健康对照组50例，其中男22例、女28例，年龄（46.9±15.4）岁，BMI（24.1±4.1）kg/m2。三组间性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组间收缩压及舒张压比较，差异有统计学意义（P<0.05）；正常血钙组患者的收缩压及舒张压均较健康对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 健康对照组、高钙组和正常血钙组一般资料及实验室检查比较Table 1 Comparison of general data and biochemical indices among control group，hypercalcemia PHPT group and NCPHPT group

正常血钙组中有15例（41.7%）因体检行甲状腺彩超发现甲状旁腺区域存在占位就诊，8例（22.2%）因PTH升高就诊，4例（11.1%）因骨痛、关节痛、病理性骨折等骨骼系统症状就诊，3例（8.3%）因腰痛、泌尿系结石等泌尿系统症状就诊，其他就诊原因包括乏力3例（8.3%），恶心呕吐2例（5.6%）和口干多饮1例（2.8%）。高钙组中有38例（32.5%）因骨骼系统症状就诊，21例（17.9%）因体检发现血钙升高或甲状旁腺区域占位就诊，17例（14.5%）因泌尿系统症状就诊，14例（12.0%）因乏力就诊，8例（6.8%）因口干多饮就诊，6例（5.1%）因恶心、呕吐等消化系统症状就诊，6例（5.1%）因消瘦就诊，其他就诊原因包括发现血压升高3例（2.6%），头晕2例（1.7%），下肢麻木1例（0.9%），心悸1例（0.9%）。

2.2 实验室检查结果比较 生化指标方面：三组患者的血钙、血磷、碱性磷酸酶（AKP）、血肌酐（Scr）、eGFR、尿酸（UA）、PTH比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；三组间血钾比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与健康对照组相比，正常血钙组患者的AKP、UA、PTH水平升高，血磷降低，差异有统计学意义（P<0.05）；与高钙组相比，正常血钙组患者血钙、AKP、Scr、UA、PTH降低，血磷及eGFR升高，差异有统计学意义（P<0.05）。糖代谢指标方面：三组间糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。与健康对照组相比，正常血钙组的HbA1c、HOMA-IR升高（P<0.05），高钙组FPG、FIns、HOMA-IR升高（P<0.05）。骨代谢指标及骨密度方面：三组Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（P1NP）、Ⅰ型前胶原C端肽β降解产物（β-CTX）、骨钙素（OC）、降钙素（CT）、第1腰椎～第4腰椎骨密度（L1～4）及股骨颈密度比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中，正常血钙组的P1NP、β-CTX、OC和CT较健康对照组高，L1～4及股骨颈密度较健康对照组降低，差异有统计学意义（P<0.05）；与高钙组相比，正常血钙组的P1NP、β-CTX、OC降低，股骨颈密度升高，差异有统计意义（P<0.05），见表1。

2.3 正常血钙组和高钙组影像学比较 将甲状腺左右叶后方及上下极旁病变位置分为4个象限：左上、左下、右上、右下象限。正常血钙组患者的影像学检查（甲状旁腺彩色多普勒超声、CT或放射性核素显像）显示4例存在多腺体病变，甲状旁腺病灶合计40个，分别位于左上8个（20.0%），左下17个（42.5%），右上3个（7.5%），右下12个（30.0%）。正常血钙组的病灶直径0.50～4.01 cm，平均为（2.06±1.00）cm。高钙组患者的影像学检查显示共117个甲状旁腺病灶，分别位于左上25个（21.4%），左下27个（23.1%），右上9个（7.7%），右下52个（44.4%），异位4例（3.4%），不存在多腺体病变。高钙组的病灶直径0.60～6.50 cm，平均为（2.23±1.04）cm。正常血钙组及高钙组甲状旁腺占位均好发于下极。正常血钙组和高钙组病变的直径、位置和异位情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）；正常血钙组多腺体病变率高于高钙组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 正常血钙组与高钙组患者的影像学资料比较Table 2 Comparison of imaging features between NCPHPT group and hypercalcemia PHPT group

2.4 正常血钙组和高钙组病理学比较 正常血钙组患者术后病理结果主要为良性病变，其中34例（94.44%）为甲状旁腺腺瘤，2例（5.56%）为甲状旁腺增生；有7例（24.1%）因甲状腺乳头状癌同期行甲状腺手术。在高钙组，甲状旁腺腺瘤（88.89%）仍是其主要的病理改变，10例（8.55%）为甲状旁腺增生，甲状旁腺癌较为罕见（2.56%）。两组病理类型比较，差异无统计学意义（χ2=8.556，P>0.05），见表3。

表3 正常血钙组与高钙组患者病理学资料比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of pathology features between NCPHPT group and hypercalcemia PHPT group

2.5 NCPHPT的相关因素分析 以是否为NCPHPT为因变量（赋值：0=否，1=是），将性别、年龄、BMI、病史及相关实验室检查指标（生化、糖代谢及骨代谢指标）为自变量，分别建立单因素和多因素Logistic回归模型，主要变量和赋值见表4。

表4 Logistic回归分析的主要变量和赋值Table 4 Main variables and corresponding assignments for Logistic regression

以单因素分析中P<0.05的变量骨密度异常〔OR=10.23，95%CI（1.007，1.046）〕、泌尿系结石〔OR=1.005，95%CI（1.001，1.010）〕、血磷〔OR=0.016，95%CI（0.001，0.192）〕、AKP〔OR=2.692，95%CI（1.274，6.272）〕、Scr〔OR=1.060，95%CI（1.007，1.930）〕、UA〔OR=1.027，95%CI（1.003，1.040）〕、OC〔OR=1.014，95%CI（1.004，1.024）〕及CT〔OR=1.021，95%CI（1.002，1.040）〕作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示合并泌尿系结石、低血磷及高AKP是NCPHPT发生的独立危险因素（P<0.05），见表5。

表5 发生NCPHPT影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for NCPHPT

3 讨论

随着国民健康意识的增强以及体检项目的完善，NCPHPT作为PHPT的一种新类型逐渐受到关注[9]。NCPHPT的发病机制尚未完全清晰，自然转归仍不明确[10-11]，目前国内外尚缺乏关于NCPHPT的诊疗指南或共识，因此本研究回顾性分析了NCPHPT的临床特征及其影响因素。

本研究发现尽管NCPHPT患者生化指标如AKP、UA、Scr等较高钙型PHPT升高不明显，但相较健康人群，NCPHPT已经对机体的骨代谢、糖代谢及心血管系统产生了一定程度的损害。在骨代谢方面，本研究发现NCPHPT患者相较健康对照组P1NP、β-CTX、OC、CT均升高，这表明NCPHPT使机体处于高骨转换状态，且本研究临床数据提示NCPHPT对骨密度的影响依旧存在，主要体现在L1～4及股骨颈密度的降低。ŠIPROVÁ等[12]在一项纳入187例NCPHPT患者的研究中同样发现42%的患者并发骨密度异常。本研究在糖代谢方面结果显示，NCPHPT组患者HbA1c、FPG、HOMA-IR较健康对照组高。TASSONE等[13]分析了23例NCPHPT患者的胰岛素敏感性，也发现其较对照组降低，但不具有统计学差异。另一项研究发现PTH水平与空腹血糖呈正相关，这表明NCPHPT可能会导致糖调节受损[14]。而NCPHPT的糖代谢异常可能与骨代谢密切相关，有动物实验表明骨转换指标可以直接刺激β细胞增殖并释放胰岛素，而胰岛素也可以通过胰岛素样生长因子1刺激骨基质的合成代谢[15]。除此之外，还有研究证实了NCPHPT对心血管、神经精神系统的影响。在心血管方面，本研究结果和CHEN等[16]研究结果一致，均发现NCPHPT患者较健康对照组发生高血压的风险升高；而巴西最近一项研究通过QoL测评表发现NCPHPT患者生活质量较绝经后女性更差[17]。因此，尽管NCPHPT患者大多因体检发现甲状旁腺区域占位而就诊，但NCPHPT不等于无症状型PHPT，其临床表现可与高钙型PHPT存在重叠，同样可对靶器官尤其是骨骼系统产生不良影响。

鉴于NCPHPT可对多系统产生不良影响，早期发现并诊断NCPHPT尤为重要。本研究通过多因素Logistic回归分析泌尿系结石、血磷降低和AKP升高是NCPHPT发生的危险因素，临床可应用于NCPHPT的早期筛查，降低疾病误诊率。（1）泌尿系结石：泌尿系结石常为PHPT的首发症状之一，其常被认为是高钙血症的重要表现。本研究中8.3%的NCPHPT患者因泌尿系统症状就诊，这可能与PTH促进尿钙排出增多有关。该特点也表明NCPHPT患者尽管无高钙血症，但临床上仍应注重定期监测其肾功能、泌尿系彩超情况。（2）低血磷：低血磷是发生NCPHPT的危险因素〔OR=0.027，95%CI（0.001，0.711），P=0.031〕。既往研究表明，甲状旁腺上可能存在磷受体位点[18-19]。由此可推测，NCPHPT可能并非通过血钙，而是由血磷独立调控PTH的活性，从而促进PTH的分泌。由此可见，血磷是NCPHPT疾病发展过程中较为敏感的一项指标，对低血磷患者应注重筛查PTH，并动态复查血磷变化。（3）高AKP：AKP是一种膜结合糖蛋白，常见于骨骼、肾脏、肝脏中，由成骨细胞产生并释放入血[20]。高碱性磷酸酶反映了成骨细胞和破骨细胞的功能状态，该指标与骨代谢异常密切相关，可提示患者存在高骨转换状态，且既往研究表明AKP与PTH呈正相关[21]，因此可据此提示存在NCPHPT的可能。

目前对于NCPHPT的治疗尚缺乏指南推荐，但治疗并发症的同时，甲状旁腺切除术仍是治疗的重要方式之一。多项研究表明NCPHPT较高钙型PHPT更易出现多个甲状旁腺腺体的病变[22-24]，本研究结论与之一致，此特征也为NCPHPT的手术治疗带来一定的挑战。

本研究的局限性：本研究为回顾性横断面、单中心研究，样本量偏少，且纳入样本多为至内分泌科就诊的病例，存在一定的选择偏倚。今后需进一步扩大样本量，设计多中心、前瞻性研究来验证发生NCPHPT影响因素的灵敏度和特异度，并需要建立全面的随访体系以更深入了解NCPHPT的临床转归及预后。

综上所述，在临床表现方面，NCPHPT同样可导致糖代谢紊乱、骨密度降低、泌尿系统结石甚至慢性肾脏病的发生。合并泌尿系结石、血磷降低及AKP升高提示NCPHPT存在的可能，对诊断NCPHPT具有一定的预测价值。临床工作中，对于此类患者应当注重筛查PTH和甲状旁腺彩超，定期监测患者的代谢指标，早发现、早诊断NCPHPT并进行合理干预，以免漏诊、误诊。

作者贡献：黄泽宇分析资料、起草论文、统计分析并对论文整体负责；苏磊、桑剑锋实施研究并提供技术和材料支持；赵茹、韩晨、王茜选取研究对象并采集数据；顾天伟、毕艳、朱大龙指导论文并提供资助；沈山梅负责审核究结果、指导修改论文，负责最终版本修订并对论文整体负责。

本文无利益冲突。