减肥手术增加骨折发生风险的荟萃分析

袁丽君，魏文静，张侠，傅睿媛，陈秋

据统计，1975—2016年全球肥胖患病率从1%上升至6%～8%，同期，男性肥胖率从3%上升到11%，女性肥胖率从6%上升到15%[1]。中国、印度、尼日利亚、美国等是肥胖患病率较高的国家，研究表明，肥胖与糖尿病、高血压、卒中等疾病的发生密切相关[1-4]。有多种方法可以帮助患者减肥，包括生活方式干预、药物干预和减肥手术等。1953年，美国进行了世界上第1例减肥手术，采用的是空回肠旁路术（JIB），后又相继出现胃旁路术（RYGB）、垂直捆绑胃成形术（VBG）、胆胰分流术（BPD）、十二指肠转位术（DS）、可调节胃束带术（AGB）、袖状胃切除术（SG）等多种术式。到目前为止，已经有50多种手术类型被建议和尝试治疗病态肥胖[5]。目前关于减肥手术是否会增加骨折发生风险存在争议，减肥手术可能是增加骨骼脆性和骨折发生风险的原因之一，有研究显示，接受减肥手术的患者术后骨折发生率更高，血清骨吸收标志物、维生素D、骨密度水平更低，骨量周转率和总吸收增加[6-11]；然而，也有研究结果显示减肥手术并未增加骨折发生风险[12-13]。本研究将既往相关性研究综合分析，探讨二者的关系，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究受试者年龄≥18岁，男女不限；（2）研究样本≥10例；（3）研究结果包括减肥手术后骨折发生情况的统计；（4）研究记录了不同减肥手术类型患者的骨折发生情况，或对接受过减肥手术的患者与未接受减肥手术的患者骨折发生情况进行了记录和比较；（5）独立研究，若是重复性研究则使用最新发表的数据；（6）研究类型为队列研究、病例对照研究和随机对照研究（RCT）。排除标准：（1）综述、荟萃分析、单一病例报告、信件、评论等非试验性研究；（2）剔除研究质量差、记录信息过少、无法利用的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，检索时间为2010年1月至2021年11月。检索词主要包括2个检索组面：[“Bariatric surgery”OR“Metabolic surgery”OR“Sleeve gastrectomy”OR“Gastric bypass”OR“gastric banding”OR“RYGB”OR“gastric sleeve”]AND[“f racture”OR“BMD”OR“DXA”OR“osteoporosis”OR“bone”]。未对语言进行限制。

1.3 文献筛选与资料提取 参照纳入、排除标准，由2名研究人员独立筛选文献，并对筛选出来的文献进行数据提取。当存在分歧时，邀请第3名研究者参与讨论解决问题。主要提取信息包括：第一作者、发表时间、区域、研究类型、手术时间、平均年龄、手术类型、纳入研究例数、骨折例数、中位随访时间、纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评分/Jadad评分。

1.4 文献质量评价 由2名研究人员运用NOS评估队列研究和病例对照研究的质量，满分为9分，≥6分被认为是高质量研究[14]。使用Jadad量表对RCT进行评估，满分为7分，≥4分被认为是高质量研究[15]。评分结果如出现分歧，与第3名研究者讨论决定。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3软件、Stata 12.0软件对数据进行统计分析。使用Higgins I2来量化异质性[16]，当检测到明显异质性时（I2≥50%）采用随机效应模型，进行敏感性分析以确定异质性来源，否则采用固定效应模型（I2<50%）。以P<0.05为差异有统计学意义。根据是否进行了减肥手术及组间基线BMI是否存在统计学差异，分别对骨折发生风险进行Meta分析。根据随访时间、减肥手术类型进行亚组分析。绘制漏斗图、Egger's[17]检验和 Begg's[18]检验来评估文章潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 根据文献检索策略，共检索到相关文献2 117篇，最后纳入符合标准的文献15篇[19-33]，包括491 481例研究对象。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果 纳入的15项文献均为英文文献，其中包括12篇队列研究[20-30，33]、2 篇病例对照研究[31-32]和 1 篇 RCT[19]。对纳入研究的第一作者、发表时间、区域、手术时间、平均年龄等基本信息进行了统计，骨折情况为本研究主要观察指标，手术类型、不同手术类型的骨折情况、中位随访时间、不同随访阶段骨折情况等为次要观察指标。除了CHIN等[30]的研究外，其他文献均描述了手术类型。LU等[26]将研究对象接受的减肥手术类型分为限制性手术和非限制性手术两大类。根据NOS细则对这12篇队列研究和2篇病例对照研究进行评分，由于纳入的研究对象既往存在骨折或骨质疏松病史、研究随访时间较短等原因扣除1～3分，但总体文献质量较高，评分均在6分以上。根据Jadad量表细则对唯一一篇RCT[19]进行评分，由于盲法设计缺陷等问题被评为4分。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics of the included articles

纳入的文献中CHIN等[30]、KHALID 等[22]、LALMOHAMED等[24]研究结果显示手术组较肥胖组骨折事件更少，其中前2项研究结果显示减肥手术与骨折发生风险降低相关，第3项研究结果示减肥手术对骨折无明显影响。CHIN等[30]研究未描述采用何种手术类型。LALMOHAMED等[24]研究平均随访时间较短，仅有2.2年，需进行亚组分析。KHALID等[22]纳入的部分研究对象合并骨质疏松等骨骼相关疾病，其治疗、用药情况等未进行统计与说明，中位随访时间也较短（3年），将影响Meta分析结果。AHLIN等[28]研究施行的手术类型有3种，且在该研究中GBP手术类型骨折发生风险最高，相比其他组高出了近2倍，需进行亚组分析。

2.3 纳入文献数据来源 本研究纳入的研究数据来自联邦医疗保险、英国临床实践研究数据库、瑞典国家糖尿病登记册（NDR）、瑞典卫生保健中心、法国国家住院患者数据库、卡塔尔肥胖和代谢手术中心（BMSC）数据库、魁北克综合慢性病监测系统（QICDSS）的管理数据库、赫尔辛基大学中心医院外科-佩贾斯医院等。

2.4 Meta分析结果 本研究纳入分析的文献中12篇文献设有接受减肥手术组和未接受减肥手术组（肥胖组+非肥胖组），其中10篇文献[22-30，32]组间基线BMI无差异，分为手术组（137 239例）与肥胖组（159 066例），异质性较大（P<0.01，I2=94%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示手术组与肥胖组骨折发生风险比较，差异无统计学意义〔RR（95%CI）=1.21（1.00，1.46），P=0.05〕，见图2。4篇文献[30-33]组间基线BMI有差异，分为手术组（14 796例）与非肥胖组（132 124例），有轻度异质性（P=0.26，I2=25%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示手术组骨折发生风险较正常组高，差异有统计学意义〔RR（95%CI）=1.73（1.59，1.89），P<0.01〕，见图3。

图2 手术组和肥胖组骨折发生风险Meta分析的森林图Figure 2 Forest plot in Meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and obesity group without bariatric surgery

图3 手术组和非肥胖组骨折发生风险Meta分析的森林图Figure 3 Forest plot in meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and non-obesity group without bariatric surgery

将组间基线BMI无差异的10篇文献中去除KHALID 等[22]、LALMOHAMED 等[24]、AHLIN等[28]、CHIN 等[30]研究后异质性明显下降（P=0.24，I2=25%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示手术组骨折发生风险高于肥胖组，差异有统计学意义〔RR（95%CI）=1.38（1.31，1.46），P<0.01〕，见图4。

图4 手术组和肥胖组骨折发生风险Meta分析的森林图（异质性较大文章被剔除后）Figure 4 Forest plot in meta-analysis assessing the fracture risk in bariatric surgery group and obese group without bariatric surgery （after excluding articles with large heterogeneity）

2.5 亚组分析

2.5.1 随访时间与骨折发生风险 有3篇文献[24，26，29]对各个随访时段的骨折发生情况进行了记录，各时段组间比较，异质性不显著，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，手术组和肥胖组术后2年内〔RR（95%CI）=1.05（0.89，1.24），P=0.56〕及术后2～5年〔RR（95%CI）=1.16（1.00，1.35），P=0.05〕的骨折发生风险相当，手术组术后5年后骨折发生风险高于肥胖组〔RR（95%CI）=1.50（1.23，1.84），P<0.001〕，见图5。

图5 手术组和肥胖组不同随访时间骨折发生风险Meta分析的森林图Figure 5 Forest plot in meta-analysis assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery and obese patients without bariatric surgery based on follow-up time

2.5.2 手术类型与骨折发生风险 共8篇文献[19-22，28-29，32-33]记录了手术类型，部分文献手术类型组间比较异质性较高，故采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，RYGB术式骨折发生风险高于AGB术式〔RR（95%CI）=1.31（1.15，1.50），P<0.01〕 和 SG术 式〔RR（95%CI）=1.77（1.55，2.02），P<0.01〕，差异有统计学意义；GB术式骨折发生风险低于胃转流术（GBP）术式〔RR（95%CI）=0.54（0.41，0.71），P<0.01〕，差异有统计学意义；GB、GBP术式与VBG术式骨折发生风险相当〔RR（95%CI）=0.84（0.65，1.10），P=0.20；RR（95%CI）=1.55（0.88，2.73），P=0.13〕，见图6。

图6 不同手术类型患者发生骨折风险的Meta分析的森林图Figure 6 Forest plot assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery by type of surgery

2.6 发表偏倚 绘制骨折发生情况漏斗图并做Begg's和 Egger's 检验描述其发表偏倚。漏斗图分布较对称，见图7，Begg's检验（P=0.631）和Egger's检验（P=0.720）分析结果表明存在发表偏倚的可能性较小。

图7 骨折风险漏斗图Figure 7 Funnel plot assessing the publication bias in meta-analysis

3 讨论

随着肥胖率的逐年递增，减肥手术成为许多肥胖患者减重的选择，明确减肥手术后可能存在的风险，对于临床上行减肥手术后的患者骨折防治工作具有一定的指导意义。本研究纳入了最新的相关文献，并根据基线BMI情况、随访时间、手术类型分别对骨折发生情况进行了统计分析，结果显示接受减肥手术患者和未接受减肥手术患者的骨折发生风险无明显差异；其次，本研究明确了术后不同随访时间节点骨折发生风险的差异、不同手术类型骨折发生风险的差异。既往也有此方面的荟萃分析，但均未考虑组间BMI差异等因素。

本研究结果显示，与未接受减肥手术的肥胖患者、未接受减肥手术的非肥胖患者相比，接受减肥手术的患者骨折发生风险显著增加，但仍不能肯定“肥胖是骨折的保护因素”这种说法。有研究显示减肥术后全身骨密度及髋部骨密度均会降低，研究对象在随访期间可能会并发影响骨密度的相关疾病，术后患者跌倒风险增加等因素均会增加骨折发生风险[34]。本研究纳入的文献中关于受试者研究起始、随访结束时、随访期间各时段时BMI等相关数据记录不完整，尚需更多的研究以明确。

关于时间与骨折发生风险的关系。本研究显示，手术5年之后接受减肥手术患者的骨折发生风险明显高于未接受手术者。减肥手术对于骨折发生风险的不利影响或在短期内尚未显现。由于本研究纳入的文献中对各时段骨折情况进行记录的文献较少，随访时间也不足够长，对于更长随访期间内骨折发生风险随时间呈何种变化尚不清楚。既往有研究提出，骨丢失的预防应从术后前几个月开始，这是一个与严重的肌肉丢失和增加骨转换相关的时期，需更多的研究来探究二者关系[34]。本研究纳入的15篇文献[19-33]中，14篇文献[19，21-33]对研究对象性别进行了描述，女性占60%～85%，平均年龄多在40～60岁，考虑女性进入到围绝经期及绝经期后由于体内激素水平变化等原因，会导致骨质流失严重，骨质疏松及骨折发生风险显著增加。因此对于接受减肥手术的患者，尤其是女性患者，长期随访、定期筛查很有必要。

关于手术类型与骨折发生风险的关系。本研究显示不同减肥手术类型带来的骨折发生风险也存在差异。有研究人员提出，所有限制性的手术实际上是吸收不良性的，而所有吸收不良性的手术是限制性的[35]。笔者比较认同这种说法，故未将纳入的研究中采用的手术类型据此分类。减肥手术基本是通过手术改变胃肠道结构，减少胃容量和/或小肠长度，降低饥饿感、抑制食欲、抑制胃肠道对营养物质的吸收，从而达到减重的效果。不同手术类型其适应证、手术效果、术后并发症等均会有所差异。本研究结果示RYGB、GBP带来的骨折发生风险较高，但本研究统计到的手术类型有限，数据也不甚充足，何种手术类型对骨折发生风险影响最小尚不可笼统断定，需更多研究来支持。

本研究纳入的文献大部分是队列研究，但整体研究质量较高，病例多来源于国家医疗数据库，研究结果相对可靠，结论具有说服力。纳入的文献基本情况不统一，也会使得最终得出的结论与实际情况存在出入。本研究纳入分析的文献量不多，尚需更多的研究以充实此类荟萃分析。期待更多关于减肥手术与骨折发生风险的RCT、队列研究等，在纳入研究对象时考虑组间BMI水平、年龄、性别等情况，限制年龄段及性别，进而使结果更可靠。

作者贡献：袁丽君进行文章的构思与设计，提出研究方向；陈秋进行研究的实施与可行性分析；魏文静、张侠进行数据收集、整理，论文的撰写；袁丽君、傅睿媛进行统计学处理、结果的分析与解释、论文的修订；袁丽君、陈秋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。