UGP2基因与肿瘤关系的研究进展

杨月娥 综述 周宇 审校

广东医科大学附属医院消化内科，广东 湛江 524000

UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(uridinediphosphate-glucose pyrophosphorylase 2，UGP2)又称尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶或UTP-葡萄糖-1-磷酸尿苷转移酶，是核苷酸糖代谢中必不可少的八聚体酶[1]。UGP2能够催化1-磷酸葡萄糖转化为尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose，UDP-Glc)，进而影响糖原合酶活性[2]，同时也参与细胞的应激反应[3]。近年来研究表明，UGP2基因在多种肿瘤组织中存在差异性表达，可通过多方面影响肿瘤的发生、发展及患者预后。现就UGP2基因与肿瘤的关系进行综述。

1 UDP2基因的结构和功能

哺乳动物基因组具有一个编码尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶(UGP)的单一基因—UGP2基因，位于人类2号染色体短臂15区段，由1 984个核苷酸组成。UGP在人体组织表达情况不同，在骨骼肌组织中表达最高，肝脏组织次之，在其他组织中也广泛表达，包括心脏、肾脏等[4]。研究发现，UGP2基因较短亚型的缺失导致神经干细胞中功能性UGP酶的减少，从而导致糖原代谢改变、未折叠蛋白反应上调和神经元过早分化[5]。UGP2基因在细胞中占有核心地位，因为它的产物UDP-Glc是糖缀合物生物合成和半乳糖代谢所必需的[6]。UDP-Glc是合成用于结构或储存的多糖不可缺少的构成部分，如动物的糖原和细菌的脂多糖[7]。在真核细胞中，UDP-Glc对内质网相关的糖蛋白的折叠控制至关重要，并且是解毒过程中使用的UDP-葡萄糖醛酸和参与合成各种糖结合物的其他UDP活化糖的前体[1，8]。

缺氧时，细胞主要依赖无氧糖酵解供能，为了确保葡萄糖的可用性，细胞(如骨骼肌管细胞)会以糖原形式积累大量葡萄糖，糖原的累积有利于抵抗缺氧的损害。有研究者发现，之前被认为是糖原储存途径中的次要参与者的UGP2，可能通过促进糖原合成酶的流动而成为糖原储存的重要贡献者[9]。癌细胞依赖葡萄糖的持续供能，因此，UGP酶的活性对肿瘤细胞的生长至关重要。在人类中，催乳素通过PRLR-JAK2-STAT5信号通路在开始哺乳时增加乳糖合成，从而调节UGP2基因的mRNA表达[10]。UGP2基因被认为是缺氧诱导因子(HIF)的潜在靶点，有研究者在UGP2基因座中发现两个潜在的缺氧反应元件(HRE)，分别位于启动子区域和第一个内含子内的-72和+793位置，缺氧诱导因子(HIF)可能通过启动子区的缺氧反应元件(HRE)促进UGP2基因的转录[11]。另外，有研究者发现，在人类造血干细胞中，转录激活因子(STAT5)可以直接结合HIF2α启动子并且诱导UGP2基因表达上调[12]。由此可见，催乳素、HIF、STAT5等可促进UGP2基因的上调，提示其为UGP2基因表达调控的影响因子及信号通路。

2 UGP2基因与消化道肿瘤的关系

UGP2基因在多种消化道肿瘤如肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胃癌等中差异表达，并与预后相关。

2.1 UGP2基因与肝癌的关系Hu等[13]研究发现，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)组织UGP2基因的mRNA和蛋白质水平均显著下调，且是判断HCC患者总生存期独立的预后预测因素，因此认为，UGP2基因表达的下调与HCC的进展和不良预后密切相关，并推测UGP2基因可能通过调节脂肪酸代谢在HCC的发生和进展中发挥作用。有研究发现，UGP2基因是HCC的保护基因[14]。类似的研究也发现，UGP2基因在HCC转移性复发亚组中显著下调，因此认为UGP2基因的表达下调可作为区分HCC转移性复发患者和HCC非复发患者的生物学标记之一，具有用于临床识别易发生HCC转移性复发的潜力[15]。但也有研究发现，UGP2基因在HCC转移细胞中上调，可能与UGP2基因通过提高糖原的产生促进HCC细胞迁移和侵袭有关[16]。由此可见，UGP2基因在HCC转移细胞中表达下调还是上调，仍存在争议。此外，有研究者发现UGP2基因在HCC中产生不同的转录本，其中MSTRG.41690.36转录本表达更高患者存活时间长[17]，说明HCC的预后可能与UGP2基因不同转录本表达情况相关。

2.2 UGP2基因与胰腺癌的关系有研究发现，UGP2基因在胰腺癌中高表达，并且与预后不良有关。胰腺导管癌(pancreatic ductal carcinoma，PDC)组织和癌旁组织、良性病变及正常组织相比，UGP2基因在PDC中的表达明显升高[18]。Wolfe等[19]研究发现，UGP2基因的高表达与胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的不良预后密切相关。YAP基因是一种致癌基因，作为KRAS信号传导的重要介质参与PDAC进展过程[20]，且发现其可能为PDAC患者预后不良的标志物[21]。研究者将UGP2基因鉴定为YAP靶基因。Yes相关蛋白1-TEA域转录因子复合物(YAP-TEAD复合物)与UGP2基因座直接结合使UGP2基因的转录受到正调控。由此可见，PDAC中UGP2基因高表达可能受YAP-TEAD复合物的调节。Wolfe等[19]研究还发现，在早期和低级别PDAC中UGP2基因通过调节糖原合成和蛋白质N-糖基化在PDAC细胞的生长和代谢中发挥核心作用。PDAC细胞中的UGP2基因敲低迅速减少跨多个蛋白质的独特位点群中的N-糖基化修饰，包括表皮生长因子受体(EGFR)N-糖基化靶标缺陷[22]。EGFR是一种膜嵌入的生长因子受体，其激活导致PDAC生长所依赖的RAS-RAF-MEK-ERK生长轴发出信号。由此可见，一方面，UGP2基因调节糖原合成在PDAC的生长和代谢中发挥作用；另一方面，UGP2基因通过调节蛋白质N-糖基化，影响EGFR的激活，调节RAS-RAF-MEK-ERK生长轴，影响PDAC细胞的存活和增殖。

2.3 UGP2基因与其他消化道肿瘤的关系在胆囊癌、胃癌、结直肠癌中也有类似的研究。Wang等[23]通过对136例胆囊癌(Gallbladder cancer，GBC)患者的组织样本进行免疫组化分析和Western blot检测15例胆囊腺癌患者的组织样本及15例慢性胆囊炎患者的组织样本，发现UGP2基因的过表达与GBC患者的侵袭、转移和预后不良显著相关，UGP2基因可能通过调节上皮间质转化(EMT)过程参与GBC的进展。研究者纳入500名来自GSE62254和GSE26942数据集的患者的样本数据，对这些数据进行单变量和多变量Cox回归分析以筛选具有预后价值的基因，发现UGP2基因与胃癌患者的预后存在相关性[24]，说明UGP2基因与胃癌预后有关。另外，早前有蛋白质组学研究表明：UGP2基因在大肠肿瘤组织中表达下调，并且这被认为与结直肠癌中代谢途径的改变有关[25]。

3 UGP2基因与其他肿瘤的关系

除了消化系统肿瘤外，UGP2基因与其他肿瘤中的关系也有少许研究。在血液系统肿瘤中，有研究发现，白血病相关基因MLL1可以调控UGP2基因的表达。MLL1(混合谱系白血病1，也称为ALL-1或HRX)是哺乳动物中的组蛋白H3K4甲基转移酶之一，它使H3K4三甲基化以促进基因表达，在白血病发生、转录调控、细胞周期和发育中起着重要作用[26]。MLL1可结合UGP2基因的启动子，催化启动子上的H3K4三甲基化，并促进UGP2基因的表达[27]。此外，也有研究发现,UGP2基因高转录水平与正常核型急性髓系白血病(AML)患者的总体生存率显著降低有关[28]。

在神经胶质瘤组织中，UGP2基因表达上调。在细胞增殖、迁移和侵袭的生物学过程中，敲除UGP2基因降低U251细胞系在体内和体外的生长、迁移和侵袭。因此认为UGP2基因与神经胶质瘤的发生、发展有关。UGP2基因在人类神经胶质瘤中异常过表达，并且与病理分级呈正相关，可能是神经胶质瘤的预后标志物[29]。

也有研究发现UGP2基因在哺乳动物细胞中与糖蛋白合成、保持正常细胞分化及完整性相关，且UGP2基因表达与甲状腺乳头状癌(PTC)肿瘤大小及临床分期相关，而与年龄、性别、淋巴结转移无关[30]。说明UGP2基因也参与PTC的发生、发展过程。

另外，有研究者应用KM Plotter工具筛选乳腺癌转移的相关基因时发现，UGP2基因和UGDH基因的高表达与预后较差的乳腺癌亚组中患者生存率下降有关，说明UGP2基因与乳腺癌的不良预后相关[31]。类似的研究也发现，敲除UGP2基因后乳腺癌干细胞克隆生长明显受到抑制，进一步研究发现，UGP2酶所催化生成的产物UDPG激活细胞膜表面的P2Y14受体，活化P2Y14-PKA-ErK信号通路，从而促进乳腺癌干细胞的生长[32]。因此认为，UGP2基因也与乳腺癌有关。

4 UGP2基因与肿瘤的靶向治疗

有研究发现，药物性化学片段GAL-012可抑制UGP2基因表达。Tang等[33]研究发现，磷酸半乳糖尿苷转移酶(galactose-1 phosphate uridylyltransferase，GALT)基因是HCC的新型治疗靶点。通过基于结构的虚拟筛选鉴定可抑制GALT的药物样化学片段GAL-012。GAL-012还抑制人类中存在的另外两种酶，包括UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(UGP2)和UDP-N-乙酰氨基葡糖焦磷酸化酶(AGX1/UAP1)，此外该研究中体外细胞siRNA敲低实验也证明UGP2基因敲低，人前列腺癌(PC3)细胞系显著生长迟缓[34]。由此可见，药物样化学片段GAL-012可以用于UGP2基因表达上调的肿瘤的靶向药物研究。

5 展望

以上诸多UGP2基因与肿瘤关系研究中，似乎与相应正常组织相比仅在HCC中有充分的实验数据支持UGP2基因表达下调，且与肝癌预后差相关，另外生物信息学分析发现，在胃癌、结直肠癌中，UGP2基因表现为下调，但仍需进一步实验支持。而在胰腺癌、白血病、甲状腺乳头状癌、胆囊癌等肿瘤组织中，UGP2基因表达上调，且UGP2基因高转录水平与预后差相关。基因在不同肿瘤组织中，表达上调或下调不一致，可能受组织特异性和分布性的影响或者是组织代谢差异的结果。肿瘤的代谢重编程是一个复杂的过程，不同的癌组织，主要供能物质存在差异。虽然目前大多数肿瘤代谢的研究都集中在葡萄糖和谷氨酰胺新陈代谢的改变上，但癌细胞利用多种其他营养物质，其中包括含硫磺的氨基酸、甲氨基酸、必需脂肪酸、胆碱、微量金属和维生素等[35]。UGP2基因与肿瘤的之间的联系，仍然还有许多问题尚未完全清楚。因此，有必要对其进行更深入的研究，以期为寻找相关肿瘤早期诊治或进展评估的生物标志物提供可能的实验基础及理论依据。