莫达非尼对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者白天嗜睡及认知功能改善的临床研究

郭 斌 范 杰 王金凤 惠培林 马 薇 张尚丽 谢宇平

(甘肃省人民医院睡眠医学中心/甘肃省睡眠临床医学研究中心,兰州,730000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrom,OSAHS)是临床上常见的睡眠呼吸障碍类疾病,其临床特征是睡眠中间歇性呼吸暂停及低通气,导致间歇性大脑缺氧、高碳酸血症、睡眠片段化、交感神经活动增加,进而引起日间嗜睡和认知功能损害,OSAHS引起的白天过度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness,EDS),更是学习和工作效率低下、造成交通和工作事故等问题的常见直接原因,严重影响患者生命质量。单纯持续气道正压通气(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP)可改善夜间缺氧,但对日间嗜睡及认知功能的改善疗效欠佳。莫达非尼(modafinil)是一种觉醒促进剂,被用于对发作性睡病、周期性睡眠增多的治疗,同时,莫达非尼在临床中也是一种认知增强剂。然而莫达非尼对OSAHS引起的白天过度嗜睡及认知功能障碍的临床疗效还需要更深入地研究。因此,本研究将探究莫达非尼联合CAPA对OSAHS患者日间嗜睡及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年1月至2022年12月甘肃省人民医院就诊并经多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)初次确诊且未经治疗的重度OSAHS患者98例作为研究对象,随机分为CPAP组(n=32)、莫达非尼组(n=33)、CPAP+莫达非尼组(n=33)。莫达非尼组3例患者因无法定期随访脱落;CPAP+莫达非尼组2例因患者无法定期随访脱落,实际入组93例患者。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 1)符合中国医师协会睡眠医学专业委员会《阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》(2018年修订版)诊断标准的OSAHS者;2)年龄40～65岁者;3)诊断为重度OSAHS[呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea Index,AHI)>30],包括新诊断且未使用任何治疗措施的OSAHS者,OSAHS合并CPAP治疗半年以上者,OSAHS合并外科手术后3个月者;4)对本研究知情同意并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1)长期吸烟、饮酒史,长期和喝咖啡、浓茶影响睡眠者;2)有严重肺部疾病(如重度哮喘、支气管扩张、慢阻肺、重度肝损害、急性各种感染等影响PSG及常规检查结果的疾病)者;3)严重冠脉疾病者、心脏或外周介入手术后者;4)其他类型的呼吸暂停(如中枢型、混合型等)者;5)长期服用镇静安眠类药物者;6)认知能力恶化症状者(简明智力状态量表评分低于27分);7)夜间症状较严重而无法坚持完成PSG者;8)失眠者;9)未签署知情同意书者。

1.4 治疗方法 入组患者均应用美国飞利浦伟康Alice 6型睡眠监测仪接受整夜睡眠监测,监测时间不少于7 h,监测室温度20～23 ℃;受试者按平时作息时间进入监测室,且检测当天不喝酒、不吃安眠药、不喝咖啡类饮料以及不食用对睡眠有影响的食物等,记录睡眠相关指标。白天嗜睡通过多次睡眠潜伏时间试验(Multiple Sleep Latency Test,MSLT)进行客观评估。

1.5 观察指标 1)认知功能评定:由经过培训的睡眠主诊医师在安静的空间里进行简易精神状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)评估,量表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力5个方面,总分为30分,得分≤26分提示存在认知功能障碍。2)白天嗜睡的客观评估:由我中心通过注册多导睡眠技师(Registered Polysomnographic Technologist,RPSGT)的睡眠技师对入组患者通过多次小睡试验进行白天嗜睡的评估。所有入组患者每周进行1次随访,连续4周。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料比较 CPAP组、莫达非尼组、CPAP+莫达非尼组3组患者的年龄、性别、体质量指数比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组患者治疗前PSG、MSLT及MMSE的评估 CPAP组、莫达非尼组、CPAP+莫达非尼组都为重度OSAHS患者,3组患者合并程度相近的白天嗜睡及轻度认知障碍。3组的AHI、MSLT及MMSE比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前PSG、MSLT及MMSE评估

2.3 3组患者治疗后白天嗜睡及认知改善评估 治疗1周后,白天嗜睡3组间两两比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),CPAP+莫达非尼组与CPAP组、CPAP+莫达非尼组与莫达非尼组比较认知功能改善差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗2周后,CPAP+莫达非尼组与CPAP组、CPAP+莫达非尼组与莫达非尼组在白天嗜睡及认知功能改善差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗3周后,白天嗜睡3组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05),CPAP+莫达非尼组与莫达非尼比较认知功能改善差异有统计学意义(P<0.05);治疗4周后,CPAP+莫达非尼组与莫达非尼组、莫达非尼组与CPAP组白天嗜睡及认知功能改善差异均有统计学意义(均P<0.05);在随访周期内,随着治疗时间的延长,莫达非尼组、CPAP+莫达非尼组白天嗜睡及认知功能改善差异均有统计学意义(均P<0.05),CPAP+莫达非尼组与莫达非尼组、莫达非尼组与CPAP组白天嗜睡及认知功能改善差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗后白天嗜睡及认知改善评估

2.4 3组患者治疗后白天嗜睡及认知功能改变的变化 莫达非尼组随治疗时间延长MSLT变化未见明显变化,CPAP组和CPAP+莫达非尼组随治疗时间延长MSLT都有变化,CPAP+莫达非尼组变化尤为突出,治疗2周后CPAP组和莫达非尼组MSLT变化相一致。见图1。而认知功能的改善中,3组认知功能随治疗时间的延长都有改善,CPAP+莫达非尼组改善最明显,莫达非尼组最弱。在治疗1周到2周,前期莫达非尼组认知功能改善优于CPAP组,后期CPAP组反而优于莫达非尼组,2周后CPAP组始终优于莫达非尼组。见图2。

图1 3组患者治疗后MSLT的变化

图2 3组患者治疗后认知量表的变化

3 讨论

有研究报道成年人中有35%～60%经历不同程度的睡眠困扰,影响工作及生命质量。相关流行病学调查显示,我国睡眠呼吸障碍发生率达总人口的45.5%。OSAHS是患病率较高的睡眠呼吸障碍类疾病,其患病率约为17%～34%,主要表现为白天嗜睡、困倦、注意力不集中、记忆力下降、夜间睡眠打鼾、呼吸暂停、夜间憋醒、睡眠行为异常等症状。而且OSAHS患者因睡眠维持困难,进而出现睡眠片段化,导致睡眠效率降低,引起患者EDS,而这不仅是造成OSAHS患者交通和工作事故、学习和工作效率低下等问题的主要原因之一,同时也影响着许多大脑和躯体疾病的发病率和死亡率[1-6]。

OSAHS作为临床上常见的睡眠呼吸障碍类疾病,其临床特征是睡眠中发作性呼吸暂停及低通气,导致间歇性大脑缺氧、高碳酸血症、睡眠片段化、胸腹腔内压力波动和交感神经活动性增加[7],进而引起EDS和认知功能损害。在美国,OSAHS在人群中的总体患病率轻度约10%,中度至重度为4%～6.5%,在老年人中,这一比例高达30%～80%[5]。有一项综述报道,在30～70岁的人口中,有将近12%的中年女性患者和约30%的中年男性患者有OSAHS,其发病率随着地域差异、人种的不同而不同,并且随着人口逐渐的老龄化和肥胖程度的增加,其患病率有所增加[8],这与本研究中表2描述的男性患者远多于女性,肥胖体型患者为主相一致。OSAHS引起的EDS,更是学习和工作效率低下、造成交通和工作事故等问题的常见直接原因。更重要的是,PAN和KASTIN[9]认为,OSAHS患者的睡眠片段化和(或)间歇性缺氧可能导致神经退行性病变,出现认知功能受损[10]。在中年人群中,OSAHS通常与注意力、记忆力和执行功能的轻度损害有关。在老年人群中,OSAHS与轻度认知功能损害或阿尔茨海默病的发展有关;而在所有年龄段中,OSAHS和神经退行性疾病的生物标志物之间都存在一定的相关性。长期暴露于间歇性缺氧、白天过度嗜睡、睡眠片段化等的OSAHS患者导致认知功能受损,常表现为记忆力减退、注意力下降、警觉及执行能力减退以及运动功能障碍等。SHARMA等[11]研究者在一项研究中纳入208例老年患者,发现OSAHS指数的严重程度与脑脊液Aβ42的年变化率相关,提示OSAHS可以促进认知功能障碍的发生和发展,认知功能的损害加重人群老龄化和增加社会及经济负担。因此,临床基础研究者和临床医生重视OSAHS的认知功能损害,在认知功能障碍者中筛查OSAHS,探索药物研究对症治疗以改善OSAHS相关的EDS和认知功能,提高患者生命质量,可作为当代睡眠医学的一项极其重要且具有光荣使命的任务。本研究选取莫达非尼观察对OSAHS患者白天嗜睡及认知功能改善的临床研究,具有一定的临床意义及社会价值。

20世纪80年代初法国里昂大学的Michel Jouvet教授在猫身上发现莫达非尼的促清醒效应[12]。莫达非尼是一种觉醒促进剂,被用于对发作性睡病、周期性睡眠增多以及与OSAHS相关的白天过度嗜睡等治疗。同时莫达非尼也在适应证外被逐渐广泛使用,这其中在临床作为一种认知增强剂。虽然目前莫达非尼的作用机制尚不明确,但此物质似乎是一种选择性的、相对较弱、非典型的多巴胺再摄取抑制剂。然而这可能并不是其唯一的作用机制。近30年来,莫达非尼已成功用于嗜睡症的治疗,从而大大改善了患者看书、学习、写作等高级认知活动。目前现代医学治疗OSAHS的方法包括CPAP、外科手术、危险因素控制、佩戴口腔矫治器等方法。上述治疗方法均可改善夜间缺氧,但对日间嗜睡及认知功能的改善疗效并不理想。同样在本试验研究中也发现单纯CPAP治疗对患者EDS及认知功能改善并不理想,而莫达非尼联合CPAP治疗可明显改善重度OSAHS患者EDS及认知功能。慢性间歇性缺氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)作为OSAHS特征性改变,表现为睡眠期间反复发生上气道阻塞,导致上呼吸道气流停止或明显受限,常伴有血氧饱和度下降和睡眠觉醒[13],还可影响全身多个脏器系统的病理改变,患者可不同程度地出现心血管疾病、内分泌紊乱及神经认知损伤等。

近年来关于OSAHS与神经认知伤关系的研究较多,其可能的机制包括氧化应激致炎症反应、睡眠微结构紊乱、血脑屏障的适应性稳态反应改变以及默认模式网络(Default Mode Network,DMN)功能连通性降低等[14-16]。有证据表明,OSAHS患者有广泛的认知功能障碍,包括注意力、情景记忆和执行功能方面,这可能是由于睡眠期间供氧的中断和血气异常造成的脑损伤[17-19]。神经认知功能障碍的病理生理机制尚不是很清楚,OSAHS反复发作导致睡眠碎片化和间歇性夜间低氧血症,这可能会导致与认知功能相关的脑白质结构完整性和功能连接的异常[20-23]。这些均说明了CIH在大脑DMN功能连接性降低的机制中起到关键作用。睡眠微结构包括睡眠觉醒和循环交替模式(Cyclic Alternating Pattern,CAP),OSAHS患者常表现为睡眠觉醒,而觉醒不稳定是由于脑电图中循环交替模式的改变引起的[14],频繁的睡眠觉醒会中断睡眠连续性,最终导致睡眠障碍。但是当在较重的OSAHS中,睡眠稳定机制可能会发生失代偿,导致睡眠结构紊乱,睡眠电路被破坏。另外OSAHS患者的睡眠微结构的改变与其白天嗜睡及认知障碍的临床特征是相关的,CAP和觉醒参数随着OSAHS的严重程度逐渐增加[14,24],而且通过CPAP治疗后可以改善DMN功能连通性降低,从而提高OSAHS患者的神经认知功能。海马在空间学习及记忆中起到关键作用,有研究表明OSAHS患者海马参与记忆加工的区域中,存在皮质变薄和髓鞘丢失,而且海马区萎缩及脱髓鞘会随OSAHS的严重程度而增加,这提示OSAHS患者的认知功能受损,可能与海马区功能连接性降低有关[25]。在OSAHS导致神经认知损伤中,氧化应激引起的炎症反应贯穿整个进展过程[26],大脑本身是一个耗氧器官,海马神经元对氧化应激反应更敏感,所以当OSAHS患者反复出现缺氧复氧,机体可产生大量活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),ROS可激活多个途径诱导神经元功能障碍,包括线粒体功能障碍、炎症反应、细胞凋亡、内质网的应激及神经元活动的干扰,使海马神经元氧化/抗氧化失衡,出现异常的信号转导,最终导致空间学习及记忆能力下降[27]。研究发现莫达非尼可通过多层机制作用于脑内多个靶点,如肾上腺α1受体、部分多巴胺受体和载体、氨基丁酸(Aminobutyric Acid,GABA)释放及神经元与胶质细胞的间隙连接点,尤其通过脑内去抑制机制诱导安静性清醒,避免了中枢兴奋药过度行为兴奋、耐药和成瘾等弊端,因此从莫达非尼作用靶点间接反映了其可改善OSAHS患者认知功能。

CPAP治疗是OSAHS患者常用的一种治疗方式,但是CPAP的治疗是否可以改善相关认知损伤或是否延缓OSAHS所致的认知障碍进展目前说法不一。最近一项研究指出CPAP治疗对于OSAHS患者注意力改善及警觉性提高有帮助,但对于其他领域的缺陷改善不佳[5]。也有研究表明长期的CPAP治疗在改善总认知功能障碍和部分认知功能障碍亚区的同时,也可有效地治疗白天嗜睡,但是仅6个月的CPAP治疗不能显著改善记忆损伤[28]。因为很多研究缺乏长期(1年以上)CPAP治疗,不能明确长期CPAP治疗对神经认知功能的影响,但是所有的研究均指向CPAP治疗对OSAHS神经认知功能的改善是有帮助的。坚持CPAP治疗并且提高患者的依从性可能会延缓OSAHS患者认知能力下降的速度,从而降低痴呆症的风险[29]。与上述研究比较,本研究发现莫达非尼联合CPAP治疗能在短期内改善重度OSAHS患者的EDS及认知功能,其具有重大的临床意义及潜在的社会价值。

然而本研究仍存在一定局限性:一是本研究样本量少,临床观察时间短;二是本研究未收集患者的饮食习惯、用药情况、生活方式等数据资料,而且未进行焦虑、抑郁等情绪评估,这些多种混杂因素可能对研究结果造成一定影响;三是单一使用MMSE评价认知功能,且未采用MRI等影像学客观评估手段,可能存在测量误差。

综上所述,莫达非尼可改善重度OSAHS患者的白天嗜睡及认知功能,联用CPAP治疗可缩短治疗时间。对重度OSAHS患者白天嗜睡及认知功能的治疗提出了一种新的治疗方案,具有一定的临床价值及社会效益。

利益冲突声明:无。