肩关节注射治疗冻结肩的研究现状

臧彩云 沈顺姬 温志娟

冻结肩（frozen shoulder，FS）又称粘连性肩关节囊炎，以肩部疼痛、肩关节的主动和被动活动受限为其特点，是引起肩部疼痛常见的疾病之一。本病具有一定的自限性，肩关节功能可能在2～3 年内恢复正常，但研究表明仍有约40%的患者会遗留轻度的肩部疼痛或活动受限，约6%的患者会长期出现严重的肩痛及肩关节功能丧失[1]。FS 的病因目前尚不明确，其相关因素有年龄、性别、创伤及手术史、某些疾病及阳性家族史等。研究发现，糖尿病是FS 的独立危险因素，且这部分患者预后相对更差[2-3]。Cohen 等[4]的研究显示，甲状腺疾病特别是甲状腺功能减退和良性甲状腺结节的存在可使患FS的概率增加2.69 倍。虽然对FS 发病机制尚未达成共识，但其与炎症、纤维化粘连密不可分。有研究显示，免疫细胞及包括细胞因子在内的炎症介质，如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs）的长期存在似乎是导致成纤维细胞激活和胶原合成失调进而导致肩关节粘连的主要原因[5-7]。

FS 的治疗目前主要针对其发病机制和对症治疗，包括口服药物、肩关节注射、运动疗法、物理因子、局部神经阻滞、麻醉下手法松解、关节镜手术治疗等。其中肩关节注射治疗是将药物注射到肩部特定部位的一种治疗方法，研究表明它是目前治疗FS 效果最确切的保守治疗方式[8-9]。根据其注射部位，分为关节腔内注射、关节腔外注射及多部位联合注射；最常用的注射药物为糖皮质激素、玻璃酸钠注射液。近年来，富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）等在临床中的应用也颇受关注。其注射方式有多种，如利用超声、X 线、CT 引导，单次或多次注射等。本文将对肩关节注射治疗在FS中的临床应用及最新研究进行综述，便于更多临床医师全面认识该疗法的研究现状和亟待进一步探索的问题，以促进肩关节注射治疗的新突破。

1 肩关节注射治疗的药物

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素可通过影响信号通路而影响炎症介质释放进而发挥抗炎作用[10]，在与炎症相关的疾病中应用广泛，在FS 中的应用也占据重要地位。与口服糖皮质激素不同，肩关节注射通过将配伍的糖皮质激素直接注射到痛点、关节腔或肩关节周围等，提高了局部药物浓度，在减轻疼痛、改善功能方面具有良好效果。Ranalletta 等[11]研究发现与口服非甾体抗炎药相比，糖皮质激素注射可以更快地缓解疼痛及改善肩关节运动功能。毕胜等[12]研究报道，FS 患者经过超声引导下注射糖皮质激素治疗后，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）明显下降，Constant＆Murley 肩关节功能评分明显提高。常用的糖皮质激素为曲安奈德、复方倍他米松及醋酸泼尼松龙等。而关于糖皮质激素的剂量使用问题，Kim 等[13]比较了40 mg 与20 mg曲安奈德治疗FS 的效果，结果表明两组患者注射3 周后疼痛数字评分、肩痛和残疾指数（shoulder pain and disability index，SPADI）、关节活 动范围（range of motion，ROM）均有明显改善，但两组间差异无统计学意义。考虑到激素可能带来的不良反应，更推荐使用曲安奈德的剂量为20 mg。

1.2 玻璃酸钠注射液 玻璃酸钠具有优良的物化生物化学性质，如生物降解性、生物相容性、非免疫原性等，其主要作用为润滑、营养及保护关节软骨，是生物医学领域的优秀工具。Sunil 等[14]研究证明，与口服止痛药物相比，关节腔内注射玻璃酸钠可显著改善FS 患者的疼痛、ROM 及Constant 评分。而由于玻璃酸钠抗炎作用有限，其通常与糖皮质激素或其他药物联合使用。Lim 等[15]研究发现，玻璃酸钠与糖皮质激素在早期改善疼痛及肩关节功能方面相似，而两者联合可提高玻璃酸钠在软骨表面的黏附作用及减轻肩关节周围组织的粘连。目前玻璃酸钠注射治疗无显著不良反应，但以上研究发现其仅近期效果显著，对部分顽固性FS 患者疗效欠佳之缺点。

1.3 臭氧 臭氧因其较强的氧化性而具有消毒杀菌、抗炎镇痛、改善微循环等治疗作用，已被广泛应用于慢性疼痛性疾病的治疗中，其用于治疗FS的主要机制一是抑制炎症因子释放，缓解疼痛；二是改善局部代谢；三为注射时的压力分离粘连组织[16]。张学广等[17]研究显示，对FS 患者进行关节腔注射臭氧后可明显缓解疼痛并改善ROM 等，但中期疗效与糖皮质激素相比欠佳，因此仅推荐有激素使用禁忌证患者短期内替代激素镇痛治疗。臭氧注射的具体剂量需根据其注射部位选择，且多与其他成分联合注射，尽量避免其毒性作用[18]。周国庆等[19]研究发现，玻璃酸钠关节腔内注射联合臭氧痛点阻滞治疗FS 在缓解疼痛、促进肩关节功能恢复方面的效果较好。

1.4 医用几丁糖 医用几丁糖又称羧甲基壳多糖，是由蟹壳提纯的高分子化合物几丁质，因其润滑及生物屏障作用可有效减少组织粘连，有学者将其用于FS 患者术后辅助治疗。李军等[20]将肩关节镜下松解术联合关节腔内注射医用几丁糖与单纯肩关节镜下松解术治疗FS 对比研究发现，接受关节腔内注射医用几丁糖患者术后1 个月的VAS、美国肩肘外科协会评分（American Shoulder and Elbow Surgeon's Form，ASES）、加州大学肩关节评分与单纯实施肩关节镜下松解术者相比术后症状改善更显著。而术后1 年时，两组差异无统计学意义，因此认为术后联合关节腔内注射医用几丁糖可短期内提高FS 治疗效果。崔海东等[21]进一步研究证实了术后联合关节腔内注射几丁糖治疗后，FS 患者短期疼痛缓解、ROM 及功能评分均有显著提高。

1.5 PRP PRP 是自体全血经离心后得到的血小板浓缩物，内含有刺激组织修复的生长因子，在肌腱的修复、炎性反应的吸收等方面具有良好的临床应用前景。近年来有较多将其用于FS 注射治疗的高质量随机对照研究。Feusi 等[22]用大鼠FS 关节模型进行PRP 注射，研究发现其未引起任何副作用，且降低了FS 滑膜改变的组织学严重程度分级，考虑其可用于FS 的治疗，但还需更多的基础实验来探讨其治疗机制。Lee 等[23]将PRP 与糖皮质激素注射治疗相对照，发现PRP 注射远期疗效与糖皮质激素注射相当，且没有引起不良反应。

1.6 其他 基于FS 的发病机制，许多学者用其他有消炎镇痛作用的药物用于肩关节注射治疗中。有研究表明，TNF-α 可能参与了FS 的发生发展，因此Schydlowsky 等[24]将TNF-α 抑制剂阿达木单抗和糖皮质激素对18 例FS 患者行对比注射治疗，结果未发现阿达木单抗有明显效果，但由于存在偏倚仍需更多的研究来证实。Fitzpatrick 等[25]研究发现，组织溶血性梭状芽胞杆菌对肩关节功能改善亦有一定作用，但与安慰剂对比没有统计学差异，而考虑到注射治疗时对组织结构有一定破坏等可能出现的不良事件，在没有更多的研究证实其作用时不推荐用作肩关节注射治疗。祖国传统医学对FS 注射治疗研究也颇多，有研究将丹参、参附注射液等用作肩关节注射治疗，发现其在改善肩关节功能方面疗效较好[26-27]，但其具体有效成分尚需进一步研究证实。

2 肩关节注射治疗的部位及方式

2.1 注射部位 肩关节注射主要分为盂肱关节腔内注射、关节腔外注射及多部位联合注射，关节腔外注射常用的是肩周、肩峰下、痛点及相关韧带局部注射，以盂肱关节腔内注射最为经典，临床现多采用多部位联合注射。关节腔内注射常用的入路包括前方穿刺入路、改良Nevaiser 入路和肩峰下滑囊入路等，吴晓青等[28]研究发现，在肩关节腔穿刺治疗FS 的过程中，改良Nevaiser 入路联合肩峰下滑囊双注射入路较单一前方穿刺入路可使药物充分浸润肩关节，更有利于患者的疼痛缓解和肩关节功能恢复。关节腔内注射也包括单纯注射药物及利用药物行液体扩张治疗。Wu 等[29]研究证实，盂肱关节腔内液体扩张的有效性与关节腔内注射糖皮质激素相似，也有研究认为肩关节腔注射联合液体扩张法的短、中期疗效优于单纯注射法[30]。

与关节腔内注射相比，其他部位较少单独行注射治疗。Sun 等[31]将FS 患者随机分为肩袖间隙注射、关节腔内注射及肩峰下注射糖皮质激素3 组，观察疗效发现，肩袖间隙注射组ROM、VAS、上肢功能障碍评分的改善更显著，其次是关节腔内注射组，因此考虑肩袖间隙注射疗效更优。部分研究发现三部位注射（关节腔+肩峰下+喙突）或关节腔联合喙肱韧带注射较单纯关节腔注射肩关节功能改善更明显[32-33]。Koraman 等[34]将FS 患者随机分组后分别行多部位注射（肩关节腔、肩关节后上囊、肩关节后下囊、肩峰下、肱二头肌长头腱、喙肱韧带）和单部位注射（肩关节腔），后均采用相同的治疗方案进行物理治疗，随访发现多部位注射组各时期VAS 及ROM 均较单部位注射组改善显著。以上研究表明，单部位注射时，肩袖间隙及肩关节腔内注射疗效更优，而多部位联合注射更值得推荐。

2.2 注射方式 目前尚无关于不同注射次数疗效的研究报道，大多采用连续3 周共3 次注射为1 疗程，少数为单次或更多次，一般不超过6 次[35]。以往肩关节注射通常由专科医师根据体表标志及经验进行盲探式操作，随着检查技术的进步，许多临床医师将超声、X 线及CT 应用于关节腔注射治疗。Aly等[36]分析研究发现，超声引导较参照体表标志注射除肩峰下间隙外所有肩带注射显示出更高的准确性。解小丽等[37]研究发现，X 线直视下肩关节腔注射较根据解剖位置进行肩关节腔注射治疗效果更好。蔡琳等[38]通过CT 定位下穿刺注射臭氧，治疗效果显著。因超声较X 线、CT 更经济便捷，可实时观察穿刺针位置，其在肩关节注射中应用最为广泛。

3 肩关节注射治疗的安全性

糖皮质激素局部注射与口服给药相比影响较小，大部分注射糖皮质激素后短暂的血糖升高可被控制，且有研究发现糖尿病患者在控制好血糖水平的情况下应用肩关节注射糖皮质激素疗效较好且无明显不良反应[39]。Sun 等[40]通过Meta 分析显示，肩关节注射治疗后总并发症发生率为3.9%，系血管迷走神经反应引起的轻微并发症，其中1.78%为面部潮红，0.71%为头晕，1.07%为胸部或肩痛，0.36%为恶心。Xiao 等[41]研究发现，最常见的不良事件是与注射相关的疼痛和注射部位的皮肤变色，而肌腱损伤的风险很小，但对于正在接受抗逆转录病毒治疗的患者，注射糖皮质激素可能导致医源性库欣综合征。综上所述，肩关节注射的不良反应较少，且大多可较快缓解，对于FS 患者是安全的。

4 总结与展望

研究证实肩关节注射治疗在FS 患者改善疼痛及肩关节功能方面效果较好，且不良反应较少，建议采用超声引导下多部位联合注射。目前多采用糖皮质激素及玻璃酸钠混合液注射，近年来PRP 的应用也越来越多，具体药物及注射次数可根据患者有无其他合并症及治疗效果选择。而未来仍需要更多的多学科交叉的高质量研究，探讨其分子水平的影响及最佳的联合治疗方式，为FS 的精准诊疗提供新发现、新策略。