克罗恩病肛瘘的中西医结合治疗进展

杨武发 唐学贵

克罗恩病（Crohn disease，CD）是一种慢性非特异性自身免疫性肠道炎性疾病，CD 肛瘘是一种由慢性肠道炎症疾病引发肛周病变的疾病，其病因及发病机制尚不清楚。这一病症的早期表现是肛周病变，其中以肛瘘最为常见。CD 肛瘘较普通肛瘘来说，其特点是内口常位于齿状线以上，外口距离肛缘大多超过3 cm，瘘管宽大，常有多个外口，伴随有胃肠道症状及肛周疼痛[1-2]。在我国，成人CD患者中有25%～80%合并肛周病变，其中CD 肛瘘的患病率最高，占17%～43%[3]，约10%的患者以肛瘘为克罗恩病的首发症状。CD 肛瘘常用的检查手段包括纤维结肠镜、超声内镜、盆腔磁共振显像、麻醉下肛瘘探查术等，有研究指出上述任意两种检查方法联合使用，其诊断的准确性可达到100%[4]。其中MRI 检查是诊断CD 肛瘘的金标准，盆腔MRI被推荐为CD 肛瘘诊断及分型的首选方法[3]。根据瘘管走行及伴随症状，美国胃肠学会将克罗恩病肛瘘分为简单型及复杂型[5]。简单型CD 肛瘘即低位肛瘘，仅有单个瘘管，不合并肛周脓肿、直肠阴道瘘或肛管直肠狭窄；复杂型CD 肛瘘即高位肛瘘，可存在多个瘘管，可合并肛周脓肿、直肠阴道瘘或肛管直肠狭窄。目前CD 肛瘘的发生率较高，10 年累计发病率为16.9%，20 年为28.3%[6]；而且表现复杂，70%～80%的CD 肛瘘为复杂性肛瘘，累及高位括约肌及邻近器官[7]；临床治愈率仅为50%左右[8]，而且超过1/3 的CD 肛瘘患者有复发[4]。

1 发病机制

目前西医对于CD 肛瘘发病机制的研究相对较少，据现有的研究表明，CD 肛瘘的发病可能与CD肛瘘瘘管的组织学特征、遗传易感性、肠道微生物群、炎症因子、基质重塑酶等有密切关系[9]。

中医根据CD 肛瘘的临床表现及相关症状，认为该病可归类于“肠痈”范畴。该病的发病基础多以脾胃虚弱为主，加之外邪侵袭、饮食失调、情志不畅，致使脾胃升降失调、运化失健，脾虚湿滞，湿热蕴肠，而发本病。《黄帝内经》曰：“营气不从，逆于肉理，乃生痈肿”“膏粱之变，足生大疔，受如持虚”，其认为“痈疡乃营气而坐”，营气与脾胃关系最为密切。明代著名医家陈实功指出“外科尤以调理脾胃为要”，虽然疮疡病变症状复杂多变，部位各异，但其发生、发展、预后转归均与气血盛衰有密切关系，而气血盛衰，关键在于脾胃。

2 治疗

目前针对CD 肛瘘的治疗方法众多，通常在肠道炎症活动期时先采取保守治疗，控制肠道炎症；脓肿形成时及时切开引流，控制感染灶。临床上单一的治疗往往难以取得满意的效果，故常多种方式联合治疗CD 肛瘘。治疗的目标是缓解肠道炎症、促进瘘管愈合、保护肛门直肠功能、改善患者生活质量及降低直肠切除率。

2.1 保守治疗 保守治疗是CD 肛瘘治疗的重要环节，目的在于控制肠道炎症和提高CD 肛瘘的治愈率；当CD 肛瘘合并肠道炎症时，必须进行内科保守治疗。肠道炎症的有效控制可为处理肛周瘘管提供良好条件。

2.1.1 药物治疗 治疗CD 肛瘘常用的药物主要有生物制剂、抗生素、免疫抑制剂、5-氨基水杨酸制剂或其药物前体，以及中医中药等。糖皮质激素虽可控制肠道炎症反应，但会影响糖类、脂肪、蛋白质的代谢，且可诱发或加重机会性感染、骨质疏松及停药反应，可能会加重CD 肛瘘症状、增加手术风险及其他不良反应。美国胃肠学会已指出，糖皮质激素对CD 肛瘘治疗无效[10]，目前已基本不用。（1）生物制剂。一项RCT 研究证明，英夫利西单抗对CD 肛瘘的治疗有确效果，可降低CD 肛瘘的发生率和直肠切除率[11]；有研究报道指出，在运用两周时，瘘管应答率可达到58%，瘘管闭合率达到55%[12]。据最新2021 年美国胃肠病学会指南意见指出，在成人活动期肛周瘘管型CD 患者，首推使用英夫利西单抗来诱导和维持瘘管缓解，同时也建议使用阿达木单抗、乌司奴单抗或维得利珠单抗来诱导或维持瘘管缓解[13]。2019 年欧洲循证（ECCO）指南也强烈推荐英夫利西单抗作为CD 伴复杂性肛瘘的治疗药物[14]。古诚等[15]开展临床研究证实，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤可有效调节克罗恩病肛瘘手术患者的免疫功能，同时抑制体内炎症发生，且临床效果显著。但生物制剂治疗CD 肛瘘的价格成本较高；部分CD 肛瘘患者使用生物制剂治疗后会产生输液反应、过敏反应、继发感染、自身免疫反应、一过性肝酶异常等不良反应。另有少部分患者因为血药浓度不够，出现抗抗体等原因，对生物制剂表现出失应答反应。（2）抗生素。环丙沙星和甲硝唑类抗生素是治疗CD 肛瘘的常用药物，不仅可缓解CD 肛瘘患者的症状，还能促进瘘管愈合。虽然缺乏大型对照研究，但大部分专家认为环丙沙星和甲硝唑类药物是治疗CD 肛瘘的一线抗生素，有助于改善CD 肛瘘的症状[3]。临床上联合使用环丙沙星和英夫利西单抗，可提高抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体诱导CD 肛瘘临床缓解的疗效。据2018 年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见·北京》指出：环丙沙星或甲硝唑，作为有症状的单纯性肛瘘及复杂性肛瘘首选抗菌药物[16]。（3）免疫抑制剂。硫唑嘌呤、巯基嘌呤等免疫抑制剂有助于促进CD 肛瘘的瘘管闭合和缓解症状，但起效缓慢[10]，易出现不良反应，不仅可能使潜伏的结核杆菌、肝炎病毒被激活，还会增加恶性肿瘤发生的风险，因此，在临床使用时需严密监测。临床上常联合使用免疫抑制剂（巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤）和英夫利西单抗，可提高生物制剂治疗CD 肛瘘的效果。（4）5-氨基水杨酸（5-ASA）及其前体药物。5-ASA 对肠道炎症具有非特异性抗炎作用[17]，理论上可以用于包括CD 在内的炎症性肠病的治疗。虽然5-ASA 在诱导和维持溃疡性结肠炎（UC）的临床缓解方面已被证明有效[18]，但在CD 中的疗效存在不确定性。尽管有很多共识意见和指南并不推荐5-ASA 作为CD 患者治疗的一线用药，但在临床中，也有大量CD 患者在接受5-ASA 治疗。我国的专家共识基本上与国外一致，并不推荐5-ASA 用于CD 的治疗[19]。目前也暂无研究支持5-ASA 及其前体药物对CD 肛瘘有效，5-ASA 灌肠剂或栓剂可能有助于改善CD 肛瘘的肛周症状，有待进一步研究表明。

2.1.2 中医中药 目前中医对CD 肛瘘辨证分型的意见不一，大部分医家学者认为CD 肛瘘主要是因脏腑亏虚为本，湿热等外邪下注为标，治疗上以扶正祛邪为主[20]。本文主要参考著名中医学家杨巍教授对CD 肛瘘的诊疗经验，杨巍教授认为CD 肛瘘总属本虚标实，以脾胃虚弱为本，湿热蕴肠为标，治疗应辨清虚实、从脾论治，善用“消、托、补”三法[21]。根据临床表现将CD 肛瘘分为活动期、缓解期、急性脓肿期。

活动期：活动期湿热较重患者，采用实炎方：黄连、黄芩、黄柏、马齿苋、茯苓、山药、紫苏、藿香；本方以黄连、黄芩、黄柏清热燥湿，马齿苋清热利湿消炎，茯苓、山药健脾益气，紫苏、藿香行气，共奏清热利湿、消炎止痛之功。运用实炎方治疗炎症性肠病，可明显减轻疾病活动度，改善中医症候。

缓解期、术后：缓解期、术后患者采用虚炎方：黄芪、太子参、黄连、木香、马齿苋、茯苓、山药、白术；方中以黄芪、太子参益气养阴，黄连、木香清热利湿行气调中，马齿苋清热利湿消炎，茯苓、山药、白术健脾益气，共奏健脾益气、清热消炎、行气调中之效。

急性脓肿期：采用肛痈方治疗急性脓肿期患者，方用黄芪、丹皮、赤芍、当归、水牛角、生地黄、栀子、黄芩、黄柏、皂角刺、制甲片、川萆薢；方中以黄芪、丹皮、赤芍、当归凉血消瘀，水牛角、生地黄、栀子、黄芩、黄柏清热，皂角刺、制甲片软坚散结，川萆薢引药直达病所，共奏清热利湿、软坚散结之功。临床研究证实该方的运用优于抗生素使用，对肛瘘继发感染同样适用。

2.1.3 针灸治疗 针灸治疗可以控制CD 患者肠道炎症，提高肠道免疫状态。刘鑫烨[22]通过传统艾灸与针刺对克罗恩病大鼠肠道IL-17A、IL-22 和血清IFN-γ 表达的影响，探讨艾灸与针刺缓解克罗恩病的免疫机制。得出结论：艾灸与针刺均可改善克罗恩病模型大鼠的粪便性状及结肠黏膜炎症损伤，改善结肠黏膜免疫状态，进而发挥治疗克罗恩病的作用。

2.1.4 中药熏洗坐浴 坐浴是CD 肛瘘保守治疗的重要方式；胡正超等[23]利用中药洗剂治疗CD 肛瘘，研究表明中药熏洗应用于CD 肛瘘，在治疗大于8 周时，可明显减少患者肛瘘外口的分泌物，减轻局部疼痛及由此引起的活动受限。可见中药熏洗具有促进肛瘘窦道愈合，止痛，降低CD 肛周疾病活动度，改善患者的症状等优点。

2.2 手术治疗 外科手术是CD 肛瘘治疗的重要手段。当患者肠道炎症控制良好或脓肿形成时，可及时行手术治疗。手术治疗的目的在于快速缓解症状、控制感染、清除瘘管[24]；手术时应尽量减少肛门括约肌的损伤，降低肛门失禁的风险，常见手术方式有如下几种。

2.2.1 挂线引流术 挂线引流术是CD 肛瘘患者最主要、最常用的手术治疗方式。CD 肛瘘患者在脓肿形成时，应尽快行挂线引流术；CD 肛瘘患者伴肠道炎症时首选挂线引流治疗；对于复杂性肛瘘也可采用挂线引流。挂线引流术能有效引流，且能防止脓肿复发，引流的浮线可以在肛周保留，以便引流，同时也可减少括约肌损伤，保护肛门功能，大大降低了肛门失禁的风险。其不足之处在于，挂线引流术不能单独作为一种治疗手段，常需联合药物同时治疗，单纯使用对CD 肛瘘的愈合意义不大；同时长期保留的浮线会影响患者正常生活，且浮线移除的时机目前尚存在争议。

2.2.2 瘘管切开术 对于非活动期的低位CD 肛瘘患者来说，瘘管切开术是首选，其不仅有较高愈合率，还能有效防止复发[25]。瘘管切开术在欧洲克罗恩病和肠炎学会的炎症性肠病指南中已成为治疗CD 肛瘘的诊疗共识[26]。不足之处在于，瘘管切开术对肛门括约肌的损伤相对较大，会增加肛门失禁风险；同时具有高选择性，仅限于简单型肛瘘，不伴有直肠炎症，而且女性前侧禁止。

2.2.3 括约肌间瘘管结扎术 括约肌间瘘管结扎术（LIFT）适用于低位肛瘘，初级愈合率在47%～95%，并发症较少且轻微，能较好地保护肛门[27]。针对CD 肛瘘中的高位复杂性肛瘘，该术式的复发率较高，缺少医学临床实验（RCT）研究和长期的随访，其远期疗效仍尚存争议。

2.2.4 直肠瓣推移 直肠瓣推移（RAF）作为一种安全性较高的保留肛门术式，可用于治疗复杂性肛瘘，可以避免广泛或难以愈合的伤口，成功率约为50%[28]。良好黏膜血瓣是RAF 成功的关键[29]。与LIFT 相比，RAF 损伤括约肌功能，故失禁率更高，但同样缺少RCT 研究，需要更多的数据明确疗效。

2.2.5 间充质干细胞 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是治疗CD 肛瘘的新兴疗法，将提取的间充质干细胞注射入瘘管内填充，促进瘘管愈合。2003 年首次报道用于肛瘘治疗，2016 年相关研究及报道达到高峰。有研究报道，间充质干细胞疗法可通过显著减少肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β 等促炎细胞因子的分泌而抑制炎症反应[30]。但间充质干细胞用于CD 肛瘘的长期疗效、安全性、价格、临床应用规范等均需更多的研究。同理引导出的自体脂肪组织注射疗法，具有取材简单，价格成本低等优势，具有研究空间。

2.2.6 纤维蛋白胶 将纤维蛋白胶（fibrin glue，FG）注入瘘管内，以达到封堵的作用。因其不损伤括约肌，对肛门功能保护好，国内外大多专家共识都将它纳入指南推荐。不足之处在于总体愈合率相对较低。FG 灌注是一种不涉及分离肌肉组织的相对简单的方法，但由于无法将FG 完全填充于瘘管及其分支中，而有较高的复发率[31]。同理也引导出由生物材料制作的肛瘘栓来封堵管道，与纤维蛋白密封剂类似，但因成本昂贵，不良反应发生率高，目前肛瘘栓已经不推荐用于克罗恩病肛瘘的治疗。

2.2.7 肛瘘激光闭合术 在所有该术式用于肛瘘的最新回顾性研究中，总体报道了59.1%的成功率[32]。并发症有暂时性疼痛、出血、轻微肛门功能减退、肛周脓肿形成等，国外仅意大利指南推荐使用。

2.2.8 视频辅助肛瘘治疗 指通过可视化视频辅助探查瘘管及分支，使用该方法可识别出64%术前未检测到的瘘管分支，可明显减少漏诊误诊。有报道显示，使用视频辅助肛瘘治疗联合直肠瓣推移治疗CD 肛瘘，平均随访9 个月后，成功率为82%，没有记录到失禁恶化[33]。但因成本高、操作难度较大、学习曲线长、数据不够等原因暂未纳入克罗恩病肛瘘治疗指南。

2.2.9 转流造口术和直肠切除术 对于难治性的盆腔脓毒症和复杂性的会阴克罗恩病可以通过转流造口来控制，但瘘管的愈合率和造口的闭合率有限。有研究显示，转流造口术后瘘管复发率40%，术后肛门还纳可能性小。而且大多数接受肠造口术的患者最终还需要行直肠切除治疗，因为仅有少数患者的肠道连续性能够得到恢复[34]。总体而言，对于无法控制的感染、组织破坏严重或保守治疗失败的患者，可选择转流造口。直肠切除术是对积极的药物治疗和手术难治性的严重克罗恩肛周病变的治疗选择，需要综合术前评估、干预。

2.2.10 肛瘘夹内口闭合术 又称内镜夹瘘管闭合术，此术式是指在清除瘘管感染组织后，借助经肛门推送器将肛瘘夹放置在内瘘开口处，实现肛瘘内口的闭合。优点在于安全性高，可保护括约肌功能，促进切口愈合，减少大便失禁风险，提高生活质量。

3 总结

对于CD 肛瘘的治疗，应采取多学科协作，保守治疗与手术治疗协同，并注重中西医结合并重。在CD 肛瘘治疗的整个过程中，有效控制肠道炎症是CD 肛瘘治愈的关键。对于控制肠道炎症，应规范应用西药治疗，常用的药物包括生物制剂、抗生素、免疫抑制剂、5-氨基水杨酸制剂或其药物前体；随着生物治疗的不断发展，现在多数专家推荐早期运用英夫利西单抗治疗活动期肠道CD。单纯肛瘘合并活动性肠道CD，首先治疗肠道CD。有症状的单纯性肛瘘可考虑药物联合外科治疗，复杂性肛瘘首选外科治疗联合抗生素、英夫利西单抗等。在CD 肛瘘的整个病程中结合中医中药，灵活运用“消、托、补”三法，分阶段使用中医药干预减轻CD 肛瘘的临床症状，改善患者的肠道炎症、免疫状态，为CD 肛瘘患者改善围手术期条件、优化手术方式、加速术后创面愈合、减少术后复发率、减少再次手术的风险，从而提高患者生存质量。在CD 肛瘘患者肛周脓肿形成时则应及时切开引流，对于CD 肛瘘活动期表现的肛周脓肿或瘘管继发感染，可立即行挂线引流或置管引流，以防止脓肿再次形成及防止感染进一步扩散。有症状的单纯低位肛瘘可行肛瘘切开术，但应避免对女性前侧瘘行该术式治疗。对复杂性肛瘘，应选择经括约肌间瘘管结扎术、直肠瓣修补术等保留括约肌手术方法。纤维蛋白胶、间充质干细胞、肛瘘夹内口闭合术对括约肌损伤小，可保护肛门正常功能发挥重要作用。其中间充质干细胞治疗CD 肛瘘具有良好的前景，有待进一步深入研究。对于此类严重而难治性疾病，直肠切除术及永久性造口是治疗的最后手段。

无论术前、术中、术后，目前主流的西医治疗方案都存在一定的局限，而中医药方案的加入，可以弥补其不足，提升CD 肛瘘的治疗效果，减轻患者的痛苦。且CD 肛瘘的确定性外科手术应在CD缓解期进行；重要的是无论在活动期还是缓解期采取手术治疗，都要遵循“损伤最小化”的原则，最大限度地保护肛门括约肌功能；最后则是手术治疗应与药物治疗相互联合，以防复发。