沙库巴曲缬沙坦的降压机制及在高血压和其他领域的应用研究

孙大雁，金基永

[延边大学附属医院（延边医院）心血管内科，吉林 延边州 133000]

随着生活方式的改变与大环境下社会经济的发展，高血压的发病率呈明显上升趋势，特别是人口老龄化与生活方式改变，以高血压为主的心脑血管疾病患者数量逐年增加且高血压发病年龄趋于年轻化[1]。因此，积极地控制血压已经成为临床治疗重点，但由于部分高血压人群对高血压认知不够、服药依从性差、服药率与控制率低，以及高血压治疗的个体化，给高血压病综合防治带来新的挑战。高血压是心脑血管病的重要危险因素，其并发症为脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等，致残率与致死率较高；高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者血压水平，可明显减少脑卒中与心脑血管不良事件的发生[2-3]。沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦结合研制而成的双通道、多靶点的共晶体药物，在高血压、心力衰竭的治疗中已取得显著的效果，随着对沙库巴曲缬沙坦的进一步研究，发现其在心血管的保护、心律失常、糖尿病、糖尿病肾病等方面也具有较好的治疗效果[4]。现就沙库巴曲缬沙坦组成成分沙库巴曲、缬沙坦的降压机制，以及沙库巴曲缬沙坦在高血压、高血压合并症及其他领域的研究应用情况进行综述，以期为临床沙库巴曲缬沙坦的应用提供依据。

1 沙库巴曲缬沙坦的降压机制

1.1 沙库巴曲的降压机制脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲是沙库巴曲缬沙坦的成分之一，沙库巴曲在机体内被特定的酯酶水解后成为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，对脑啡肽酶产生抑制作用。脑啡肽酶是一种重金属肽酶，除对脑啡肽产生作用外，还通过催化降解利钠肽、缓激肽、P物质、肾上腺髓质素、神经降压素、血管紧张素、内皮素等调节血管舒缩的物质，参与血压的调节，对心血管起到保护作用[5]。

利钠肽是一种参与水、钠调节的肽类激素，主要包括A型利钠肽、B型利钠肽、C型利钠肽；A型、B型利钠肽与利钠肽受体特异性结合使肾小球滤过率升高，促进肾脏水、钠排泄，达到降压作用；还可抑制交感神经系统活性使抗利尿激素分泌减少，抑制肾脏集合管的钠离子重吸收；内皮源性C型利钠肽能够降低外周血管阻力和动脉血压[6]。

缓激肽是一种可以引起血管舒张的9肽物质，其发挥血管舒张的作用至少是两种途径综合的结果：其一，在内皮细胞中，缓激肽降解迅速，其激活缓激肽受体2可诱导一氧化氮、前列环素等内皮舒张因子的释放，调节血管张力和器官局部血流、水电解质平衡；其二，通过内皮超极化因子途径，使平滑肌细胞膜超极化而舒张血管，在高血压患者中发挥维持内皮依赖性血管舒张的作用[7]。

P物质是一种有效的血管舒张神经肽，在心脏中，含有P物质的神经纤维处于冠状血管周围，当冠状动脉灌注压力或流量变化时，P物质从外周神经末梢释放并引起血管舒张[8]。当动脉血压升高，血管被动扩张，刺激压力感受器释放神经冲动，使传入纤维的神经末梢去极化，并释放P物质，调节血管舒张[9]。P物质与其受体结合产生一氧化氮，进而引起血管舒张；此外，P物质还可以通过提高一氧化氮合成酶的表达使一氧化氮的分泌增加，引起血管舒张作用[10]。

肾上腺髓质素是一种参与血压调控的多肽物质，有研究发现，肾上腺髓质素能够直接触发多种信号通路，增加环磷酸鸟苷、环磷酸腺苷、一氧化氮的产生，其中，环磷酸鸟苷、环磷酸腺苷能够调控钙离子通道，使血管扩张，达到降血压目的[11]。内皮细胞感应流动血液施加流体剪切应力，通过诱导激活机械敏感性离子通道，释放肾上腺髓质素，进而调节血管张力和血压[12]。

神经降压素具有广泛的心血管效应，能发挥降压作用，降压途径包括中枢性降压作用与外周扩血管作用。外周降压作用诱导的血压变化主要通过刺激各种内源性血管活性物质释放（组胺、儿茶酚胺和前列腺素），而非对血管平滑肌张力的直接影响，还可抑制内源性去甲肾上腺素的释放，减弱其α受体激动作用（缩血管、升血压等），从而降低血压[13]。

血管紧张素在调节肾脏血流、肾小球滤过和肾小管转运方面发挥关键作用。在中枢神经系统，血管紧张素Ⅰ能引起加压反应，还可促进肾上腺髓质分泌儿茶酚胺产生缩血管作用。血管紧张素Ⅱ通过调节近端小管钠离子重吸收，在基础血压控制和血管紧张素Ⅱ诱导的高血压的发展中起着关键作用；同时还可作用于交感神经，促进交感缩血管神经末梢释放去甲肾上腺素，通过α受体的激动作用发挥缩血管、升血压的作用。血管紧张素Ⅲ与血管紧张素Ⅱ作用类似，但血管紧张素Ⅲ缩血管效应相对较弱，其可通过增加血容量、血管阻力、醛固酮分泌来调节血压[14-15]。

内皮素具有强烈的收缩冠状动脉、肾小动脉的作用，还能通过刺激心钠素的释放、抑制肾素释放，来维持基础血管张力、维持心血管稳态。内皮素与受体结合后通过与G蛋白耦联，刺激三磷酸肌醇与四磷酸肌醇生成，两者都能通过调节钙离子通道，加强钙离子介导的细胞收缩过程[16]。因此，内皮素发挥的缩血管效应是通过参与钙离子信号的调控来介导的。脑啡肽酶通过对上述物质的催化降解，从而调节患者血压水平。

脑啡肽酶抑制剂能够产生缩血管、舒血管的双重效应，若单独使用很难发挥良好的降压效果，需要联合血管紧张素受体抑制剂，拮抗内皮素、血管紧张素等物质的缩血管效应，在对血管紧张素产生抑制作用的同时，稳定发挥对扩张血管、利尿及抑制心肌纤维化的作用，从而有效降低血压[17]。

1.2 缬沙坦的降压机制缬沙坦是特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其通过特异性阻断血管平滑肌上血管紧张素Ⅱ与其受体结合，从而发挥抑制血管收缩的作用，进而扩张血管，降低血压[18]。研究表明，血管紧张素受体拮抗剂的降压作用是通过刺激降钙素基因相关肽的合成和释放而实现的，降钙素基因相关肽通过拮抗内皮素收缩血管的作用，发挥降压作用，还能通过调节钙离子，发挥舒血管的作用[19]；而缬沙坦就是通过有效拮抗血管紧张素受体，使降钙素基因相关肽合成和释放增加，从而降低血压。

2 沙库巴曲缬沙坦的临床应用

2.1 沙库巴曲缬沙坦在高血压中的降压效果沙库巴曲缬沙坦钠具有独特的双重降压机制，强效降压的同时兼具靶器官保护效应，更适合老年高血压患者和高血压合并疾病人群[20]。李蕾等[21]研究显示，沙库巴曲缬沙坦在老年高血压患者中发挥显著的降压疗效，夜间血压与心血管风险密切相关，尤其是与心力衰竭独立相关，针对夜间血压的管理是未来高血压治疗的关键。此研究也首次证明沙库巴曲缬沙坦可更有效地降低夜间收缩压，降低心血管风险。尽管沙库巴曲缬沙坦具有诸多优点，但其还可导致血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症等不良反应，对老年高血压患者而言，随着组织器官机能退化，营养物质吸收能力下降，低血压、电解质紊乱等不良反应发生率偏高，并在具体治疗上存在个体化及降压最优化问题[22]。

顽固性高血压危险性在于靶器官损害，尤其是心脑肾损害往往很严重，其治疗也是关注热点。国内一项对血液透析患者抵抗性高血压和心肌做功的影响的前瞻性研究，评价沙库巴曲缬沙坦对血液透析患者抵抗性高血压的影响，对血液透析患者心脏重塑和心肌做功的影响，以及沙库巴曲缬沙坦在血液透析患者中的安全性，研究中发现，沙库巴曲缬沙坦可以有效地控制顽固性高血压，改善血液透析患者的心脏结构和功能，并增强心肌做功[23]；但由于受单中心试验的局限性，仍需要对更多人群和长期结果进行进一步的研究，虽然如此，但也在沙库巴曲缬沙坦治疗顽固性高血压方面是一个重要启示。

2.2 沙库巴曲缬沙坦对高血压致心血管病变的治疗作用长期的高血压会引起动脉粥样硬化的形成、左心室肥厚和左心室扩大、心室重构，心室重构的发生机制尚未完全阐明，目前已知的发生机制不仅是血流动力学改变，还包括其他非血流动力学因素的改变，如神经 - 内分泌系统、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活，生长因子、细胞因子等的共同作用，其中最主要的机制是神经 - 体液因素。心室重构影响电生理功能，引起室性心律失常；在自发性高血压大鼠模型中，沙库巴曲缬沙坦治疗显著改善了心脏几何结构（相对壁厚）和舒张功能障碍（等容舒张时间），阻碍心室电重塑，从而稳定心电动力学，降低室性心律失常的易感性[24]。

KUSAKA等[25]通过比较沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦对自发性高血压大鼠的降压作用和对心血管损伤的影响，结果显示，无论高盐或低盐摄入，沙库巴曲缬沙坦在自发性高血压大鼠中的降压作用均大于缬沙坦；沙库巴曲缬沙坦降低血压的机制与交感神经活动抑制、尿钠排泄的显著增加有关，而且与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善了高盐负荷自发性高血压大鼠（代谢综合征模型）的心脏肥厚和炎症、冠状动脉重塑和血管内皮功能障碍，增强高血压大鼠的心血管保护作用。

血管紧张素转换酶抑制剂在射血分数降低的心力衰竭和心肌梗死后的治疗中均有较好效果，关于沙库巴曲缬沙坦对心肌梗塞后复合结局的影响仍是不能明确。在一项对沙库巴曲缬沙坦对冠脉结局的影响的研究中，心血管死亡或心力衰竭的主要复合终点包括心肌梗死、脑卒中和猝死，及心血管死亡、非致命性心肌梗死、心绞痛或冠状动脉血运重建，该研究结论显示，沙库巴曲缬沙坦降低了患者冠状动脉病变复合结局的风险[26]。

2.3 沙库巴曲缬沙坦对糖尿病及糖尿病肾病的疗效糖尿病患者往往容易出现动脉粥样硬化，胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本原因，会造成高血压、脂代谢异常、血小板功能异常等，诱发梗塞性疾病，还可激活交感神经和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，导致心肌肥厚和冠状动脉微循环障碍，沙库巴曲缬沙坦可通过调节内分泌系统改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，在对糖尿病肾病的肾脏保护方面也发挥重要作用。MYAKALA等[27]进行的一项研究分析了沙库巴曲缬沙坦在糖尿病肾病中的作用，使用了两种糖尿病模型进行研究，揭示了沙库巴曲缬沙坦可改善两种模型中的足细胞丢失和肾小球硬化，从而起到肾脏保护作用。

3 小结与展望

高血压的治疗一直是研究的热点话题。沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭及降压方面的疗效也得到了循证证据的支持，在其他领域的研究也在开展，但由于试验模型、试验类型或者数据样本量的局限性，仍不能对沙库巴曲缬沙坦对心血管保护、糖尿病等其他领域的作用有一个确切的结论。而且虽有临床试验展示了沙库巴曲缬沙坦在肾脏病患者的临床疗效、安全水平及优越的降压作用，但沙库巴曲缬沙坦主要通过肾脏排泄，随着肾功能的损伤恶化，沙库巴曲缬沙坦在肾脏排泄相应减少，故在高血压合并肾功能不全患者中，其有效性和长期安全性仍值得进一步研究。但到目前为止，沙库巴曲缬沙坦已在心衰、心律失常、各种类型高血压、糖尿病、糖尿病肾病、化疗引起的左心室功能障碍、人类免疫缺陷病毒相关心衰、慢性肾脏病等领域进行了一系列研究，这些研究对扩大适应征及高血压合并上述疾病的治疗意义重大，是未来值得临床深入研究的新方向。