氯吡格雷联合阿司匹林用于急性进展性脑梗死治疗的疗效评价

赵 丰，徐志云

（南通市第二人民医院急诊医学科，江苏 南通 226002）

急性进展性脑梗死是脑梗死中常见的临床亚型，指脑梗死急性发病后6 h～1周内，在医疗干预的情况下患者神经功能缺损症状仍存在持续进展的情况。进展性脑梗死会持续性地对脑组织造成损伤，可使患者出现言语功能障碍、偏瘫等症状，影响患者预后，威胁患者生命，因此需及时进行干预治疗。抗血小板聚集是治疗急性进展性脑梗死的关键，其中阿司匹林是典型的抗血小板聚集药，常用于脑梗死的治疗中，其可通过抑制环氧化酶-1的活性而发挥抗血小板聚集的作用，同时可预防脑血管疾病并发症，但阿司匹林无法对二磷酸腺苷（ADP）刺激产生的血小板聚集过程进行抑制，因此在治疗过程中，仅使用阿司匹林对整体的抗血小板效果有限[1]。作为噻吩并吡啶类抗血小板药物，氯吡格雷能够竞争性地与血小板受体结合，而阻碍ADP与血小板受体结合，从而阻止血小板聚集，在抑制血栓形成方面具有显著效果[2]。鉴于此，本研究旨在分析氯吡格雷与阿司匹林联合应用在急性进展性脑梗死临床治疗中的作用机制及临床效果，以期优化临床治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料依据随机数字表法将南通市第二人民医院2018年1月至2022年1月收治的56例急性进展性脑梗死患者分为对照组（给予降血糖、降血脂等常规治疗，同时给予阿司匹林治疗）和观察组（于对照组治疗的基础上给予氯吡格雷治疗）。对照组（28例）患者中男性16例，女性12例；年龄42～81岁，平均（64.20±8.13）岁；体质量指数（BMI）19～28 kg/m2，平均（23.63±1.10） kg/m2；发病至就诊时间 7 h～2 d，平均（1.02±0.23） d；入院时格拉斯哥昏迷指数（GCS）[3]评分10～15分，平均（12.02±1.13）分。观察组（28例）患者中男性17例，女性11例；年龄41～82岁，平均（64.13±8.22）岁；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.51±1.26） kg/m2；发病至就诊时间6 h～2 d，平均（1.08±0.20） d；入院时GCS评分10～14分，平均（12.11±1.08）分。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中的相关诊断标准者；首次发病者；发病后3 d内接受临床治疗者；经头颅CT、MRI检查确诊者；对阿司匹林和氯吡格雷无过敏反应者等。排除标准：伴发恶性肿瘤或其他严重性脏器功能损伤者；伴发全身严重性急慢性感染者；伴发免疫性疾病者；近1个月服用过抗血小板药物者等。患者家属均签署知情同意书，南通市第二人民医院医学伦理委员会批准本研究实施。

1.2 治疗方法两组患者均给予扩张血管、抗凝、脑保护、降血糖、降血脂、控制血压等常规治疗。对照组患者在常规治疗的基础上采用阿司匹林治疗，口服阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，注册证号HJ20160684，规格：100 mg/片）治疗，第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用剂量均为100 mg/次，1次/d。在常规治疗结合阿司匹林治疗的基础上，观察组患者加用氯吡格雷治疗，口服硫酸氢氯吡格雷片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160，规格：75 mg/片治疗），第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用剂量均为75 mg/次，1次/d，用药2周后进行疗效评估。

1.3 观察指标①临床疗效。评定两组患者治疗后的治疗效果，根据神经功能缺损程度评分（NDS）[5]治疗前后变化判定，计算减分率[（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%]：减分率≥ 60%，则为显效；30%≤减分率 ＜ 60%，表示有效；减分率 ＜ 30%甚至评分升高，则为无效。总有效率=显效率+有效率。②临床症状评分。于治疗前后评估两组患者的认知功能、神经功能缺损程度及日常生活活动能力，认知功能采用简易智能精神状态检查量表（MMSE）[6]（总分30分，得分越高，认知功能越好）评估；神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[7]（总分42分，得分越低，神经功能缺损程度越低）评估；日常生活活动能力应用改良Barthel指数（MBI）[8]（总分100分，分数越高，日常生活活动能力越高）评估。③血液流变学。在治疗前后采集患者晨起空腹静脉血5 mL，应用血液流变仪（北京赛科希德科技股份有限公司，型号：SA-9800）对全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度进行测定。④不良反应。用药期间对两组患者血尿、眼结膜出血、恶心呕吐、胃肠道出血等发生情况进行统计，以评估联合用药的安全性。

1.4 统计学方法应用SPSS 25.0统计学软件处理数据，计数资料（临床总有效率，不良反应发生情况）以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料（MMSE、MBI、NIHSS评分、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度）经S-W法检验均符合正态分布，以( x ±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[ 例(%)]

2.2 两组患者临床症状评分比较较治疗前，治疗后两组患者MMSE、MBI评分均显著升高，观察组显著高于对照组；而NIHSS评分均显著降低，观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者各项临床症状评分比较(分， ±s )

表2 两组患者各项临床症状评分比较(分， ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。MMSE：简易智能精神状态检查量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；MBI：改良Barthel指数。

组别 例数 MMSE评分 NIHSS评分 MBI评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 16.20±2.23 24.15±2.18* 18.35±2.25 11.63±1.18* 54.63±5.58 67.49±5.14*观察组 28 16.31±2.15 26.47±2.18* 18.27±2.14 9.33±1.10* 54.31±5.63 74.18±4.19*t值 0.188 3.982 0.136 7.544 0.214 5.338 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者血液流变学指标比较较治疗前，治疗后两组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均显著下降，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血液流变学指标比较(mPa·s， ±s )

表3 两组患者血液流变学指标比较(mPa·s， ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 全血高切黏度 全血低切黏度 血浆黏度治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 6.75±0.79 5.91±0.25* 14.36±3.11 10.18±2.05* 3.94±0.20 1.41±0.11*观察组 28 6.77±0.75 4.90±0.81* 14.43±3.26 8.10±1.18* 3.95±0.16 1.11±0.10*t值 0.097 6.305 0.082 4.653 0.207 10.678 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较两组患者血尿、眼结膜出血、恶心呕吐、胃肠道出血等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

急性进展性脑梗死患者一般在发病后6 h～7 d内神经功能缺损症状发生进展，其与血栓的扩展和再形成、脑水肿、脑组织再灌注损伤等密切相关。脑梗死发生后，由于缺血状态的神经细胞存活时间较短，若能得到及时血供，可挽救濒死细胞，因此临床主要对缺血半暗带进行治疗，溶栓治疗是唯一被循证医学证实的能有效挽救缺血半暗带区域的重要方法；此外，抗血小板聚集及抗凝治疗在治疗过程中也发挥了重要的作用。血小板聚集在急性进展性脑梗死的发病机制中起着重要作用，患者血管壁病变，血管内皮细胞受损可暴露出血管性血友病因子（vWF），vWF与内皮下胶原结合而发生变构，变构的vWF可与血小板膜上的GP1b/Ⅸ结合，使血小板黏附于胶原纤维上并被激活，接着与纤维蛋白结合形成血栓，并且越来越多的血小板可在ADP和血栓素A2的作用下被激活，从而黏附于已经形成的血栓上，使得血栓不断扩大，最终造成血管闭塞。因此在急性进展性脑梗死的治疗中，抗血小板聚集具有重要作用，越早进行抗血小板聚集，其抗血小板聚集作用越强，越有助于改善缺血半暗带的血流循环，恢复神经细胞的活性，降低患者的致死率、致残率。

阿司匹林是目前得到循证医学认证有效的抗血小板聚集的药物之一，其可通过促使环氧化酶-1活性部位的丝氨酸基团发生不可逆的乙酰化，而抑制环氧化酶-1的活性，从而抑制前列腺素、血栓素A2的生成和释放，进而调控、预防血栓，间接发挥抗血小板聚集作用，但是单一使用效果有限，且提高药物剂量不仅不能提高治疗效果，还会增加胃肠道不适、出血等不良反应；此外，长时间应用阿司匹林还会产生阿司匹林抵抗现象，无法发挥抗血小板聚集效应，因此需联合用药治疗[9]。

氯吡格雷为第二代ADP受体拮抗剂，对ADP受体有选择性阻断作用，该药物为无活性的药物前体，需要经肝脏代谢后转化为有活性的硫醇代谢物，其可通过迅速地、不可逆地与血小板受体结合，而阻碍ADP与血小板结合，从而抑制血小板的聚集；且该药物通过口服进入胃肠道，能使血药浓度迅速达到最高值，不受食物的影响，所以抗血小板聚集速率快，可达到抑制血小板聚集，改善脑血供，减轻神经功能损伤，控制病情的目的；此外，由于氯吡格雷与阿司匹林的作用机制不同，因此两者可联合用药弥补单独使用阿司匹林疗效的不足[10]。本研究中，较于对照组，观察组患者治疗总有效率、MMSE、MBI评分均显著升高，而NIHSS评分降低显著，表明阿司匹林和氯吡格雷联合使用疗效，有助于减轻患者的神经功能缺损程度，改善认知功能，使患者生活质量得以提高。同时，两组患者血尿、眼结膜出血、恶心呕吐、胃肠道出血等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，表明在治疗急性进展性脑梗死的过程中，可以加用治疗氯吡格雷，不会增加不良反应的发生，与杨西爱[11]的研究结果基本一致。

血液流变学能够有效反映血液宏观流动性质，包括血液黏滞性、血液变形性。脑卒中后，患者血管功能出现损伤，动脉粥样硬化血栓形成，血液黏性增加，血液流动性降低，将降低缺血区域的血流量，进一步扩大脑组织损伤，促使疾病进展。研究表明，进展性急性脑梗死患者存在较高的凝血、较低的抗凝和纤溶状态，这与患者病情进展密切相关；发生急性脑梗死后，血小板聚集，红细胞流动性降低，患者血液黏度增加，不仅导致血流动力紊乱，还增加了外周血管阻力，使血压升高、红细胞变形能力降低、携氧量减少，加重了局部缺血缺氧，加重脑梗死病情[12]。本研究中，治疗后观察组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均显著低于对照组，表明氯吡格雷与阿司匹林联合治疗可抗血小板聚集，有助于降低进展性急性脑梗死患者血液黏度，改善血流动力学，促使病情好转。究其原因为，阿司匹林和氯吡格雷作用机制不同，氯吡格雷可对ADP、血小板受体的结合过程进行抑制；另外，其还可阻断继发的由ADP介导的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa复合物活化，从而达到显著的抗血小板聚集作用；加用阿司匹林后，两药联用可从多途径对血小板的活化和凝聚进行抑制，阻止血栓进一步扩大、发展，有助于调节血液流变学，使血液黏稠度进一步下降，从而缓解病情[13]。

综上，氯吡格雷联合阿司匹林用于急性进展性脑梗死的抗血栓治疗中不会增加不良反应的发生，疗效显著，能够整体提高抗血小板聚集效果，有助于改善患者血液流变学，减轻神经功能损伤，进而有效促进患者认知功能改善，使患者生活质量得以提高，值得推广。