1例合并糖尿病的免疫相关性不良反应患者的鉴别、处置和药学监护

王春晖 吴薇 李晓宇 吕迁洲

（复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032）

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作为新型抗肿瘤治疗药物在临床应用愈来愈广泛。由于其独特的作用机制而与传统的化疗、靶向治疗不同，不良反应可累及全身多器官和系统，基于目前的经验，仍具有相当的不可预测性。因此，早期、精准地识别免疫相关性不良反应，给予及时、妥善的处置对保证患者抗肿瘤治疗顺利进行至关重要。由于抗肿瘤治疗药物普遍存在药物不良反应，在处置不良反应过程中又可能导致继发性药源性疾病，鉴别是原发性还是继发性药源性疾病，继而选择大相径庭的治疗方案，同样具有重要意义。临床药师通常不参与患者的疾病诊断，但在药源性疾病的鉴别诊断、处置和监护中，药师可以发挥重要的作用。本例通过分析临床药师参与1例淋巴瘤合并糖尿病患者出现免疫相关性肾损伤以及因原发性药源性疾病处置引起继发性血糖升高的鉴别和药学监护，来探讨临床药师在抗肿瘤治疗多学科团队的作用和价值。

1 病例资料和治疗过程

患者，男，58岁。因触及左腹股沟肿块行包块穿刺，组织病理结果提示：霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。PET/CT示：淋巴瘤累及腹膜后、左侧髂血管旁、盆壁及腹股沟淋巴结。骨髓穿刺和活检评估病情未见霍奇金淋巴瘤累及骨髓证据。肾功能示：血肌酐（Scr）70 μmol/L，估算肾小球过滤率（eGFR）77 mL/min。患者既往有高血压病史10年，贝那普利治疗；2型糖尿病史3年，二甲双胍和阿卡波糖治疗，空腹指尖血糖维持7.0 mmol/L左右。无冠心病、高尿酸血症等其他慢性病和传染病病史。无药物和食物过敏史。于2021年1月11日、2月1日分别行AVD方案化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗（多柔比星脂质体40 mg d1、d15 ivgtt+长春地辛4 mg d1、d15 iv+达卡巴嗪0.6 g d1、d15 ivgtt+信迪利单抗200 mg d1、d15 ivgtt，每21 d为1个周期）。治疗期间无明显不良反应。为行第3周期治疗于2月22日入院。

入院后予第3周期治疗（方案同前）。2月24日肾功能示：Scr 204 μmol/L，eGFR 30 mL/min。3月 11日肾功能示：Scr 244 μmol/L，eGFR 22 mL/min，尿蛋白（+++），尿隐血、尿红细胞、尿白细胞均为阴性，24 h尿蛋白定量1.44 g/24 h。测空腹血糖6.9 mmol/L，糖化血红蛋白5.8%。医师咨询临床药师该患者是否需要根据其肾功能调整降糖治疗方案，药师建议停用二甲双胍，改予利格列汀5 mg qd口服。3月12日彩超提示双肾大小和形态均正常，肾盂分离阴性，输尿管未见明显扩张，彩色多普勒血流显像示肾血流通畅。测空腹血糖7.1 mmol/L，餐后血糖8.4～10.6 mmol/L。3月15日行肾脏穿刺，病理：急性肾小管坏死。光镜可见肾小球毛细血管袢开放良好，系膜基质未见明显增多，系膜细胞未见明显增生；肾小管间质重度病变，约10%～15%小管萎缩，肾小管上皮细胞坏死，小管基底膜裸露，间质水肿。考虑为信迪利单抗致急性间质性肾炎，当日起予甲泼尼龙80 mg qd ivgtt。3月16日测空腹血糖8.8 mmol/L，餐后血糖10.8～15.1 mmol/L，糖化血红蛋白6.0%，C肽1.24 ng/mL。临床药师经查阅文献，判断血糖波动与糖皮质激素相关性更大，暂不考虑为新发免疫性糖尿病，建议予利格列汀的同时，早餐和晚餐前各加那格列奈60 mg bid口服。3月19日空腹血糖7.2 mmol/L，餐后血糖9.5～11.2 mmol/L。3月22日肾功能示：Scr 190 μmol/L，eGFR 33 mL/min，甲泼尼龙减量至40 mg qd静脉滴注。3月30日肾功能示：Scr 130 μmol/L，eGFR 49 mL/min，嘱出院继续予泼尼松50 mg bid口服，根据肾功能恢复情况序贯减量。利格列汀不变，那格列奈改早餐前60 mg qd口服，每日监测血糖，与泼尼松一起停药。4月12日肾功能示：Scr 111 μmol/L，eGFR 55 mL/min。出院后随访空腹血糖6.6～7.5 mmol/L，餐后血糖8.1～10.1 mmol/L，糖化血红蛋白5.5%～5.9%。

2 讨论

2.1 急性肾损伤的鉴别和处置

在明确ICIs所致免疫相关性肾损伤的诊断前应排除其他肾前性病因如心排血量降低、有效血容量降低（出血、体液丢失），肾性病因如肾血管疾病（动脉粥样硬化斑块、动静脉血栓）、尿路感染、肿瘤浸润，代谢性疾病，肾后性病因如尿路梗阻等可能。本例患者接受信迪利单抗联合AVD方案治疗2个周期后未见明显肾功能异常，第3周期用药后第3天出现急性肾损伤（Scr显著升高至≥3倍基线值，eGFR提示为重度肾功能不全）。

患者超声心动图、24 h心电图、肺部CT血管造影检查均正常，可以排除使心排血量降低的常见疾病如心肌病、瓣膜病、肺动脉高压、肺栓塞等，无手术、外伤、恶心、呕吐史等有效血容量降低的病因。双肾和输尿管彩超无殊，可排除肾血管疾病、尿路梗阻可能。尽管中性粒细胞低于正常值，但无发热、脓尿等感染症状，腹盆腔未见肿瘤转移或浸润表现，尿路感染和肿瘤浸润可能性较小。患者虽然高血压病程较长，但血压一直控制良好；肾活检病理未见肾小球结构改变，基底膜和系膜基质增加，伴eGFR降低，与糖尿病肾病典型表现相悖；无高尿酸血症等代谢疾病史，不考虑代谢性疾病病程进展所致肾损伤的可能。联合治疗方案中多柔比星脂质体、长春地辛、达卡巴嗪均无明确肾毒性，而其他ICIs已有免疫相关性肾损伤的病例报告[1-2]，根据我国卫生部评定方法，考虑很可能为信迪利单抗所致免疫相关性肾损伤（3级）。

准确鉴别急性肾损伤的病因非常重要，因为免疫相关性肾损伤不同于常规的急性肾损伤，除保持水、电解质、酸碱平衡，预防和控制感染，以及营养支持以外，及时给予糖皮质激素和对症支持治疗是主要治疗手段。对于3级或4级的免疫相关性肾损伤，指南推荐永久停用免疫治疗，每日静脉滴注甲泼尼龙1～2 mg/kg或等效剂量糖皮质激素治疗，减量时应缓慢（不少于4周）以免病情出现反复[3-4]。肾脏替代治疗不是常规治疗手段。肾活检是确诊免疫相关性肾损伤的金标准，病理以急性肾小管间质性肾炎多见，肾小球肾炎、急性肾小管损伤、血栓性微血管病、膜性肾小球肾炎、IgA肾病、淀粉样变性肾病等亦有报道[5]。实验室检查可以辅助诊断，血清肌酐升高为主要表现，可伴尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白升高[3-4]。本例患者临床症状主要表现为尿蛋白，伴血清肌酐升高和eGFR下降、24 h尿蛋白阳性，肾活检病理提示急性肾小管间质性肾炎，且糖皮质激素治疗肾功能好转，与免疫相关性肾损伤相关特点相符。

2.2 急性肾损伤后降糖方案调整及药学监护

患者拒绝接受注射给药降糖治疗方案，因此胰岛素和胰高血糖素样肽（glucagons-like peptide，GLP）-1受体激动剂不在选择之列。但一旦肾小球滤过率（GFR）＜60 mL/min，大多数口服降糖药的药代和药效动力学特征将发生改变，低血糖及其他不良反应风险显著增加。二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的首选，以原形经肾脏直接排泄，当肾功能严重损害时二甲双胍与乳酸易在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒的风险，当GFR＜30 mL/min禁用。磺脲类如格列美脲、格列吡嗪、格列齐特主要经肾脏排泄，一般不推荐重度肾功能不全患者使用；格列喹酮代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，受肾功能影响较小，但缺乏用于重度肾功能不全患者的循证证据。噻唑烷二酮类用于中至重度肾功能不全患者时需要调整剂量，且增加心力衰竭的风险。α-葡糖苷酶抑制剂类的降糖作用相对较弱，肾功能不全患者的血药浓度上升显著，故GFR＜30 mL/min应禁用或慎用。格列奈类排泄途径不尽相同，那格列奈83%经肾脏排泄，而瑞格列奈仅8%，但肾功能不全患者的血药浓度变化不明显，通常无需调整剂量。二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制剂如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀多经肾脏代谢排泄，中至重度肾功能不全患者应用时应调整给药剂量或频次；利格列汀主要经肝脏代谢，且无活性产物，故肾功能不全患者无需调整剂量[6]。钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制剂可降低心血管事件发生率，但不推荐用于中至重度肾功能不全患者，且对于肿瘤患者这样免疫功能低下的患者泌尿生殖道感染的风险显著增加[7]。

患者因免疫相关性肾损伤导致重度肾功能不全，为避免剂量减低可能对降糖效果带来的影响，药师推荐该患者选用不增加心血管事件、感染风险以及无需根据肾功能调整剂量的药物利格列汀5 mg qd口服。医师采纳建议，此后4 d患者血糖保持平稳。

2.3 血糖升高的鉴别和降糖方案调整及药学监护

患者接受甲泼尼龙静脉治疗后次日，空腹和餐后血糖均出现明显升高，须厘清患者血糖升高为原发性药源性疾病（新发免疫相关性糖尿病）还是继发性药源性疾病（糖皮质激素相关波动）。鉴于ICIs相关不良反应可涉及包括消化道、肝、肺、皮肤、甲状腺、垂体、心脏等全身各器官和系统，且患者已确诊免疫相关性肾损伤，鉴别血糖升高诱因对后续调整治疗方案具有指导性意义。免疫性糖尿病多为1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒多见，可伴糖化血红蛋白升高，C肽水平显著降低或检测不出，提示胰岛β细胞功能衰竭速度较快[8-9]。此时需要立即予胰岛素替代治疗，并维持较长时间甚至终身使用，不推荐予糖皮质激素治疗，因其可能导致糖代谢进一步紊乱，而这会影响到免疫相关性肾损伤的转归。如果考虑为糖皮质激素引起继发性血糖升高，则可以在继续激素治疗的同时通过调整和强化降糖方案来保持患者的血糖稳定。

患者2型糖尿病史3年，先后服用二甲双胍、阿卡波糖等口服降糖药，血糖控制较为稳定。入院时因重度肾功能不全改予利格列汀后几日血糖依然平稳，在激素治疗后血糖波动较大。患者无酮症酸中毒相关临床表现，尽管伴有糖化血红蛋白轻微升高，但C肽水平正常，诊断为1型糖尿病证据不足。而利格列汀未与强效CYP3A4或P-糖蛋白诱导剂联用，不存在因药物相互作用导致血糖波动的可能。考虑与糖皮质激素的使用相关性较大。该患者为合并高血压、肾功能不全的肿瘤患者，因此为该患者制定降糖治疗策略的关键是控制血糖在正常范围并保持血糖稳定，同时避免诱发乳酸酸中毒或增加心力衰竭的风险。药师建议患者在使用静脉糖皮质激素治疗免疫相关性肾损伤期间，每天早餐和晚餐前口服那格列奈，以避免因糖皮质激素致血糖波动过大，改予口服激素后可早餐前口服那格列奈，保持血糖平稳。医师接受建议，定期监测空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等指标均正常，患者无典型低血糖或高血糖相关临床表现，证明血糖控制效果满意。

3 小结

ICIs不良反应可累及全身多器官和系统，早期、精准地识别是免疫相关性不良反应还是其他药源性疾病并及时、妥善处置对保证患者的抗肿瘤治疗顺利进行至关重要。临床药师在药源性疾病的鉴别诊断、处置和监护及因药物不良反应导致患者出现肝、肾、心功能不全和原有基础疾病的长期治疗方案不再适宜而需要进行调整时，可以凭借对药源性疾病、药物代谢动力学、特殊人群药物代谢特点等知识的熟练掌握，来辅助医师进行临床用药决策，保障患者药物治疗的安全性和有效性。