2022年1—3月FDA批准新药概况

2022年1月，FDA批出2个新分子实体和2个新生物制品，分别为治疗失眠症药品Quviviq（daridorexant）、治疗特应性皮炎药品Cibinqo（abrocitinib）、全球首款T细胞受体疗法的治疗黑色素瘤药物Kimmtrak（tebentafusp-tebn）和治疗黄斑病变药物Vabysmo（faricimab-svoa）。2月，FDA批 出1个新生物制品和2个新分子实体，分别为治疗冷凝集素病药物Enjaymo（sutimlimab-jome）、治疗丙酮酸激酶缺乏症药品Pyrukynd（mitapivat）和治疗骨髓纤维化药品Vonjo（pacritinib）。3月，FDA批出2个新分子实体和1个新生物制品，分别为抗癫痫药Ztalmy（ganaxolone）、治疗黑色素瘤药物Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw）和靶向放射性治疗前列腺癌药物Pluvicto（lutetium177Lu vipivotide tetraxetan）。

1 Quviviq（daridorexant）

Quviviq为口服片剂，被批准用于治疗以入睡和/或睡眠维持困难为特征的成年失眠患者。Quviviq是一种双重食欲素受体（orexin receptor, OXR）拮抗剂，通过竞争性结合神经肽食欲素A和B受体（OX1R和OX2R）抑制食欲素信号功能从而阻断失眠症患者中过度活跃的促觉醒神经肽食欲素的结合，它通过阻断觉醒通路抑制过度活跃的不眠状态。这与通常镇静大脑的治疗不同。Quviviq的特性包括对两种食欲素受体的有效抑制、入睡时的快速吸收和药代动力学特征，大约80%的药剂在经过一夜睡眠后被消除，以帮助最大限度地减少残留影响。

2 Cibinqo（abrocitinib）

Cibinqo为口服片剂，被批准用于治疗难治性中度至重度特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）成年患者，该类患者的疾病不能通过其他全身性药物（包括生物制剂）得到充分控制，或不宜使用这些疗法。AD是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，其特征是皮肤红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗液/结痂。Cibinqo是一款口服的小分子药物，可选择性地抑制Janus激酶1（Janus kinase 1, JAK1）。抑制JAK1被认为可调节多种参与AD病理生理过程的细胞因子，包括白介素 -4（interleukin-4, IL-4）、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）。Cibinqo的说明书还附带一个黑框警告，提示有一些潜在严重安全风险，包括严重感染、特定患者群体的死亡率上升、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成。

3 Kimmtrak（tebentafusp-tebn）

Kimmtrak为注射液，被批准用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）成年患者。UM是一种罕见的侵袭性黑色素瘤，虽然是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，但较为罕见。Kimmtrak是一款首创的（first-in-class）双特异性蛋白，由工程化改造的T细胞受体（T cell receptor,TCR）以及抗CD3的免疫效应结构域（scFv）组成。其中，改造后的TCR能以显著提高的亲和力（比抗原抗体亲和力高出9倍）特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（peptide-human leukocyte antigen, pHLA），抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。Kimmtrak的标签有一个细胞因子释放综合征可能严重或危及生命的黑框警告。

4 Vabysmo（faricimab-svoa）

Vabysmo为注射液，被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）和糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）。AMD是一种很严重的、不可逆的视力损害原因，其特征为血管异常生长以及液体和血液渗入负责中枢视觉的黄斑。AMD主要分干性和湿性2种类型，湿性是指该疾病进展到晚期，又称新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）。而DME是糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）的一种并发症，其与nAMD是引起眼部疾病和致盲的主要原因，目前的标准治疗是玻璃体内注射血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂。Vabysmo是首款获FDA批准治疗这2种眼科疾病的双特异性抗体，同时靶向作用于VEGF-A和血管生成素2（angiopoietin-2, Ang-2）这两条不同的信号通路。VEGF-A和Ang-2信号会使血管不稳定，诱导形成新生血管和促进炎症。Vabysmo在阻断VEGF/VEGFR信号有效控制新生血管形成的同时，也能抑制Ang-2信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症。

5 Enjaymo（sutimlimab-jome）

Enjaymo为注射液，被批准用于治疗冷凝集素病（cold agglulinin disease, CAD）成年患者，减少因溶血导致的红细胞输注需求。CAD是一种罕见的慢性自身免疫性溶血性贫血疾病，是由称为冷凝集素的抗体与红细胞表面结合引起的，它会导致机体的免疫系统错误地攻击人体健康的红细胞并导致其破裂（溶血）。Enjaymo是一种首创的人源化单克隆抗体，经专门设计用于选择性靶向和抑制C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，通过阻断C1s，Enjaymo抑制经典补体途径的激活，从而阻止CAD中的C1激活溶血的发生，以防止健康红细胞的异常破坏。

6 Pyrukynd（mitapivat）

Pyrukynd为口服片剂，被批准用于治疗患有丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）缺乏症，且出现溶血性贫血的成人患者。PK缺乏症是一种罕见的遗传性疾病，会导致患者出现慢性的溶血性贫血。其原因在于PKR基因突变导致红细胞内细胞能量的缺乏，PK酶活性降低、三磷酸腺苷水平下降和上游代谢物积累，使得红细胞被加速破坏，从而引起溶血。Pyrukynd是一款首创的口服PKR激活剂，对野生型（正常型）和突变型PKR均有激活作用，通过变构结合PK四聚体，由此增加PK活性而发挥作用，可以改善血红细胞的能量供应，提高血红细胞的健康水平。

7 Vonjo（pacritinib）

Vonjo为口服胶囊，被加速批准用于治疗伴有严重血小板减少症（血小板计数＜50×109/L）的中度或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（myelo fibrosis, MF）成年患者。MF是一种骨髓增生性疾病，会在患者体内形成纤维瘢痕组织，导致严重的血小板减少和贫血。Vonjo是一款新型的口服激酶抑制剂，能特异性抑制JAK2、白介素-1受体相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK1）和集落刺激因子1受体（colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R）。因为它不抑制JAK1，因此可以避免抑制JAK1带来的潜在副作用。MF通常与JAK2信号传导失调有关。在正常血细胞生长和发育中，JAK家族蛋白在信号传导通路中有着重要作用。而许多血液癌症的发生，也和其中一些激酶的突变直接相关。

8 Ztalmy（ganaxolone）

Ztalmy为口服混悬液，被批准用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶样5（cyclin-dependent kinase-like 5,CDKL5）缺乏症（CDKL5 deficiency disorder, CDD）相关的≥2岁患者的癫痫发作。CDD是一类严重且罕见的遗传性疾病，由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起。Ztalmy是美国FDA批准的第一个专门用于治疗CDD的药物。Ztalmy是一种神经活性物质，是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受体的正向变构调节剂，旨在通过抑制导致癫痫发作和癫痫持续状态的异常放电来调节大脑活动。

9 Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw）

Opdualag为注射液，被批准用于治疗≥12岁患有不可切除性或转移性黑色素瘤的患者。黑色素瘤是最常见的一种皮肤癌，其特征是位于皮肤中的色素生成细胞不受控制地生长。该病可发生在皮肤、肢端、黏膜、眼葡萄膜等不同组织，具有极强的侵袭性和转移性。当肿瘤细胞扩散到皮肤以外的其他器官时，就会发展为转移性黑色素瘤，而转移性黑色素瘤最为致命，预后极差。Opdualag是获得FDA批准的首个淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3, LAG-3）阻断抗体组合产品，它是由固定剂量的抗LAG-3抗体药物relatlimab与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃）联合组成的双重免疫疗法。Relatlimab是一种首创的LAG-3阻断抗体，与T细胞上的LAG-3结合，以恢复衰竭的T细胞的效应器功能。Relatlimab与PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合使用，可激活T细胞，改善免疫应答并促进肿瘤细胞死亡。

10 Pluvicto（lutetium 177Lu vipivotide tetraxetan）

Pluvicto为注射液，被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer, mCRPC）成年患者，这些患者既往已接受过雄激素受体（androgen receptor, AR）信号通路抑制剂和基于紫杉烷的化疗方案的治疗。同时，FDA还批准了Locametz，这是一种用于PSMA阳性病变的PET的放射性诊断试剂。Pluvicto是首款被FDA批准用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射配体疗法。Pluvicto是一种结合了靶向性配体与放射性同位素疗法，靶向到PSMA阳性细胞，通过放射性同位素177Lu导致DNA损伤以杀伤肿瘤细胞。PSMA在80%的前列腺癌患者中高度表达，由于Pluvicto释放的辐射只是在短距离里内起作用，因此降低了对周围健康细胞的损伤。