肠道微生物群-肠-脑轴在神经精神系统疾病中的研究进展

崔佳瞿 陈启仪 李宁

［1. 同济大学附属上海市第十人民医院肠道微生态诊疗中心（结直肠病专科）；2. 同济大学消化系统疾病临床研究中心 上海 200072］

肠道中有数以万亿计的微生物，它们与人类的健康息息相关。肠道微生物群表现出丰富的多样性，这可能重要作用[1]。越来越多的研究表明，肠道微生物群的组成及多样性改变与多种疾病的发生发展相关。肠-脑轴是指消化道与中枢神经系统的双向沟通，目前已成为医学领域研究的热点之一。许多中枢神经系统疾病患者伴有胃肠道功能改变和胃肠道症状，胃肠功能障碍甚至可能在中枢神经系统症状出现前发生。鉴于研究发现肠道微生物群是肠-脑轴不可或缺的一员，故有学者提出了肠道微生物群-肠-脑轴的概念[2]。肠道微生物群通过神经元、内分泌和免疫信号通路与中枢神经系统进行沟通。随着对肠道微生物群-肠-脑轴研究的深入，人们发现肠道微生物群失调不仅与肠道疾病相关，而且与多种神经精神系统疾病密切相关。本文概要介绍近年来关于肠道微生物群与几种常见的神经精神系统疾病关联的研究进展，旨在探索肠道微生物群-肠-脑轴参与神经精神系统疾病发生发展的机制，为神经精神系统疾病治疗提供一些新的理念和方法。

1 肠道微生物群与神经系统发育

以无菌小鼠为研究对象，在其不同年龄段用正常小鼠肠道微生物群进行再定植，结果发现断奶后再定植在纠正无菌小鼠大脑、免疫和行为学缺陷方面较以后再定植更有效[3]。有研究显示，母亲孕期的饮食和压力暴露会影响婴儿的肠道微生物群组成，母亲的肠道微生物群在促进婴儿发育和维持其正常生理活动方面起着关键作用[4]。婴儿早期的肠道微生物群相对不稳定，生长过程中才能逐渐获得稳定性和多样性。婴儿的肠道微生物群大多数定植于其出生时，母亲分娩会使婴儿接触到复杂的微生物群，后者受到许多因素的影响，包括分娩方式、母乳喂养、早产、环境、宿主遗传学、抗生素暴露，以及感染状况和压力暴露等。肠道微生物群可通过调节宿主代谢、生化信号、免疫功能、应激反应和表观遗传来影响神经系统[5]。

2 神经系统对肠道的调控

胃肠道的大多数生理功能都受神经控制，中枢神经系统通过自主神经系统和神经内分泌系统调节平滑肌收缩、腺体分泌和血流[6]。中枢神经系统和肠神经系统通过交感神经协同工作，肠神经系统与肠道内分泌系统和免疫系统相互作用，从而调节营养吸收和维持肠黏膜屏障。此外，中枢神经系统可通过应激介导的相关基因表达而直接影响肠道微生物群，并通过自主神经系统介导的肠道功能调控（如运动、免疫调节和内分泌）而间接影响肠道微生物群[7]。

3 肠道微生物群-肠-脑轴与神经精神系统疾病的关联

3.1 抑郁症、焦虑症

抑郁症和焦虑症密切相关，但这两种疾病的确切病因尚未明晰，可能与多种神经生理学机制有关，包括一些关键神经递质的减少。由于涉及自主神经系统，抑郁症和焦虑症患者通常伴有结肠动力改变，从而引起肠道微生物群改变。动物研究和临床试验都已证实，肠道微生物群组成与压力相关性疾病存在关联。一项动物研究显示，移植了存在消极行为的大鼠粪便菌群后，受试大鼠表现出抑郁症相关症状[8]。抗生素的使用可导致肠道微生物群紊乱。有临床研究显示，暴露于青霉素或喹诺酮类抗菌药物都会增高罹患抑郁症和焦虑症的风险[9]。因此，肠道微生物群紊乱可能在抑郁症和焦虑症的发病过程中扮演着重要角色。一项随机双盲对照试验发现，给予特定乳杆菌株治疗可经抗炎作用而减轻患者压力和焦虑症相关的症状[10]。

3.2 孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）

ASD主要表现为行为刻板、语言发育障碍和社交障碍，其病因包括遗传、免疫功能障碍、肠道微生物群改变等。ASD患者通常伴有胃肠道症状，如腹痛、腹泻、便秘等。一项荟萃分析显示，ASD患儿胃肠道症状的患病率显著高于健康儿童[11]。此外，ASD患者的胃肠道症状还可能与ASD的严重程度有关。虽然尚无研究证实ASD与胃肠道症状的因果关系，但胃肠道症状的存在表明，消化道系统可能参与了ASD的发病过程。研究发现，ASD患儿的肠道微生物群组成及其代谢物发生了显著改变，包括双歧杆菌等有益菌减少、潜在致病性脱硫弧菌和梭菌属增加等[12]。目前，ASD的治疗手段有限，主要有康复训练、心理治疗等。鉴于肠道微生物群-肠-脑轴与ASD的关联，调节肠道微生物群可能成为ASD的一种新的治疗策略，至少有望缓解ASD患者伴有的胃肠道症状。一项对ASD小鼠模型的研究显示，用脆弱类杆菌治疗可改善小肠渗透压，改变肠道微生物群组成，缓解ASD相关症状[13]。另有研究显示，移植了ASD患者粪便菌群的小鼠会表现出ASD样行为缺陷，该过程受粪便菌群中微生物群代谢物的调控，且部分产生的ASD样行为缺陷可经给予ASD小鼠缺失的微生物群代谢物治疗而得到改善[14]。

3.3 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）

AD是全球范围内最为常见的神经退行性疾病，其以进行性认知功能障碍和行为损害为特征。作为痴呆症的最常见病因，AD病理学上的典型改变包括β淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化等[15]。肠道微生物群与AD的发生发展存在关联。有研究发现，与来自相同背景的常规饲养小鼠相比，无菌AD小鼠的Aβ水平更低，且肠道微生物群间存在差异，表明肠道微生物群与Aβ水平相关，并可能在AD的发病过程中扮演着重要角色[16]。临床研究也表明，AD患者的肠道微生物群与健康人群存在差异[17]。与健康人群相比，AD患者肠道微生物群的丰富性和多样性减少，其中厚壁菌门、双歧杆菌减少，拟杆菌门增加。肠道微生物群的改变与Aβ的病理性沉积和tau蛋白的过度磷酸化密切相关。短链脂肪酸等微生物群的代谢物可以干扰Aβ的沉积，帮助预防AD[18]。目前，关于以肠道微生物群-肠-脑轴为作用靶点的治疗方法在AD治疗中的价值仍有争议。要更为系统地阐释肠道微生物群-肠-脑轴与AD发生发展的关联，还有很多工作要做。

3.4 帕金森病

帕金森病是继AD后的又一常见神经退行性疾病，其主要病理特征为黑质致密部中多巴胺能神经元丢失和出现嗜酸性包涵体（即路易体），患者主要表现为静止性震颤、运动迟缓和特殊步态等运动症状，同时也会出现感觉障碍、胃肠道功能紊乱等非运动症状。有研究发现，80%的帕金森病患者存在便秘症状[19]。帕金森病小鼠模型和帕金森病患者的肠道微生物群及其代谢物都较健康对照组有改变，如乳杆菌科丰度增高、普雷沃菌科和普氏菌属丰度降低，其中普氏菌属丰度降低可能与帕金森病进展有关[20]。对接受迷走神经切除术的消化道溃疡患者的流行病学调查发现，切除迷走神经可以阻断某些肠道微生物与大脑之间的沟通通路，降低患者日后罹患帕金森病的风险[21]。肠道微生物群代谢物短链脂肪酸具有调节肠道渗透压和免疫系统的作用。一项临床对照研究显示，帕金森病患者粪便样本中的短链脂肪酸减少，而这与肠道微生物群改变和帕金森病进展相关[22]。

3.5 肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）

IBS是一种常见的慢性功能性肠病，以腹痛、腹泻或腹部不适为主要症状。IBS的发病机制目前还未完全明了，一般认为可能是由多种因素共同作用引起的一种肠-脑轴异常的表现。IBS患者常伴发焦虑症、抑郁症相关症状。肠道微生物群失衡与IBS发病密切相关[23]。肠道微生物群具有维持胃肠道黏膜上皮屏障完整性和黏膜免疫系统的功能。急性胃肠道感染会致肠道渗透压和微生物群改变，这些改变可促进胃肠道黏膜上皮内免疫细胞活化，并使之释放细胞因子，从而调节胃肠道运动、感觉和分泌功能。一项前瞻性临床研究显示，IBS的严重程度与患者粪便微生物群改变相关，包括微生物群的多样性降低、甲烷杆菌和普氏杆菌的丰度降低等[24]。

4 以肠道微生物群为神经精神系统疾病治疗靶点的肠-脑轴干预策略

4.1 益生菌

益生菌是指当摄入足够数量时会对宿主产生健康效应的活微生物。益生菌主要通过与宿主微生物及其肠黏膜上皮的相互作用，对宿主产生健康效应。临床前研究发现，多种菌株具有改善宿主代谢、免疫、内分泌功能和延缓衰老的作用[25]。某些菌株还在改善焦虑症、抑郁症和ASD等神经精神系统疾病的行为学症状方面表现出有较好的疗效，由此也被一些学者称为“精神益生菌”[26]。

4.2 益生元

国际上将益生元定义为可被宿主微生物选择性利用，从而改善宿主健康状况的物质[27]。益生元的主要类别之一是膳食纤维，包括低聚果糖、低聚半乳糖、抗性淀粉和其他可溶性膳食纤维，典型的膳食来源途径有水果、蔬菜和谷物等。补充益生元可降低应激反应程度，改善焦虑和抑郁样行为，并促进海马体突触效能提高，包括上调脑源性神经营养因子表达，增强下丘脑神经元活动，增强大脑的认知和学习功能。目前，关于益生元的研究多为描述性研究，研究结果仅表明益生元可影响大脑生理及行为[28]。未来应注重探索益生元影响大脑生理及行为的机制，特别关注有哪些肠道微生物群的代谢物参与了该过程，以及是通过何种途径产生这些影响的。

4.3 抗生素

肠道微生物群改变可能产生不利于包括大脑在内的重要脏器发育的影响。对无菌饲养、抗生素治疗或受环境因素影响而致母体或胎体早期肠道微生物群改变的动物研究显示，肠道微生物群改变会对胎体神经系统发育产生不利的影响[29]。这些影响可以持续到动物成年，并易导致动物出现长期的行为学缺陷。最近一项研究发现，新生儿早期抗生素暴露史与其日后精神疾病风险增高有关[30]。此外，对成年动物的研究还显示，无论是长时间还是短时间内使用抗生素，都会使动物的行为和大脑功能受损[31]。抗生素是肠道微生物群-肠-脑轴研究中非常有价值的工具。

4.4 粪便菌群移植

粪便菌群移植是一种新型、也是最有效的重建和调整肠道菌群的方法。粪便菌群移植已在复发性艰难梭菌感染治疗中表现出有很好的效果，并有大量研究正在探索用于其他肠道和非肠道相关疾病的治疗[32]。研究表明，ASD、帕金森病等多种神经精神系统疾病患者都能自粪便菌群移植治疗中获益：粪便菌群移植可以改善肠道微生物群的多样性，缓解胃肠道症状。笔者单位作为国内最大的肠道微生态研究中心之一，目前已开展粪便菌群移植治疗功能性胃肠道疾病、焦虑症、抑郁症、ASD和帕金森病等患者并取得良好成效[33]。其中，对227例接受粪便菌群移植治疗的IBS患者的回顾性分析结果显示，粪便菌群移植治疗后1个月，患者的IBS严重程度评分显著下降；粪便菌群移植治疗后3个月，患者的IBS生活质量评分显著提高[34]。患者在粪便菌群移植治疗过程中及随访期间均无严重不良事件发生。

4.5 粪便菌群移植联合小肠液移植（肠道全菌普移植）

与粪便菌群移植治疗胃肠道疾病的效果相比，粪便菌群移植治疗部分肠-脑轴相关性疾病的效果不那么显著，尤其是在治疗合并有小肠细菌过度生长等小肠相关菌群紊乱患者时。究其原因，可能为不同肠段的菌群具有生态空间特异性，不同肠段的菌群容易定植于其相应的肠段，粪便菌群移植能重建结肠菌群，但对小肠菌群紊乱的调整作用有限。此外，小肠内还含有大量的消化液、消化酶和免疫球蛋白等重要的生理活性物质，它们都与小肠菌群密切相关。鉴于对重症肠功能障碍患者进行消化液回输治疗能显著改善患者的肠功能，故本中心率先提出用粪便菌群移植联合小肠液移植来治疗肠-脑轴相关性疾病。粪便菌群移植联合小肠液移植可构成肠道全菌普移植。初步临床探索发现，肠道全菌普移植治疗能进一步提高粪便菌群移植治疗小肠菌群紊乱患者的效果。

5 结语

肠道与大脑间可通过多种途径进行双向沟通。越来越多的研究致力于阐明肠道与大脑间相互沟通的机制。肠功能紊乱与神经精神系统疾病密切相关。目前普遍认为，肠道微生物群在大脑发育和功能行使等方面具有极其重要的作用，且其能够影响神经精神系统疾病的发生发展。因此，肠道微生物群-肠-脑轴可能成为神经精神系统疾病治疗的新作用靶点，益生菌、益生元和粪便菌群移植等在神经精神系统疾病的预防和治疗中具有重要的潜在应用价值。不过，现对微生物群-肠-脑轴用于神经精神系统疾病筛查和治疗的研究尚处于起步阶段，多数研究为横断面研究及其相关性研究。未来的研究应侧重于探索肠道微生物群-肠-脑轴的分子生物学机制，并由此建立神经精神系统疾病的微生态干预策略。