浙江大学揭示昼夜节律基因调控肝细胞癌的分子机制

2023年1月3日，浙江大学国际健康医学研究院、“一带一路”国际医学院、医学院附属第四医院曲萌课题组和美国南加州大学Steve A. Kay课题组合作在国际期刊《PNAS》上发表了一篇研究，首次报道了生物节律核心转录因子复合体BMAL1::CLOCK对肝细胞癌的促进作用。该研究发现，在裸鼠人源肝细胞癌移植瘤中敲减脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1, BMAL1）或昼夜运动输出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput, CLOCK）基因可显著抑制肿瘤的生长，在细胞水平表现为细胞周期阻滞和细胞凋亡活性升高。BMAL1::CLOCK控制多个细胞周期因子的节律性表达，经遗传学鉴定，研究者发现其中Wee1和p21共同参与了BMAL1::CLOCK对肝细胞癌生长的促进作用。

不同于正常细胞，肿瘤细胞依赖G2/M期细胞周期检验点以维持基因组稳定性。抑制G2/M期检验点将导致癌细胞携带DNA损伤进行细胞分裂，造成基因组不稳定并触发细胞凋亡。Wee1是参与G2/M期检验点的关键激酶，敲低Wee1基因可抑制癌细胞增殖，因此wee1抑制剂已被广泛应用于肿瘤临床试验。研究发现BMAL1::CLOCK直接结合肝癌细胞中Wee1基因启动子并促进基因的转录。与此同时，通过调控REV-ERB表达水平，BMAL1::CLOCK间接抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的转录。作为肿瘤抑制因子，p21的高表达导致细胞周期的阻滞，而缺失则会诱导肝细胞的持续增殖及肝癌发生。该研究进一步证明，过表达Wee1或敲减p21都可一定程度上逆转BMAL1::CLOCK活性降低对肝癌细胞生长的抑制作用。

综上，该研究为生物节律调控肝癌发生发展提供了分子机制，也为靶标生物钟小分子的开发及在肝癌治疗中的应用提供了理论基础。鉴于Wee1常在肝癌组织中高度表达，而p21更倾向于低表达，未来有望在临床研究中通过抑制BMAL1::CLOCK的活性达到纠正二者表达水平进而治疗肝癌的效果。

（摘自健康界）