原发免疫性血小板减少症发生艾曲泊帕治疗相关动脉血栓形成1例并文献复习

陶 红 陈侃侃 陈秋妮 史玉叶 张丽娟 何正梅 王春玲

南京医科大学附属淮安第一医院血液科，江苏淮安 223300

免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种以免疫介导的血小板破坏过多、生成减少为特征的获得性出血性疾病[1]。患者可表现为无症状，也可表现为轻微的黏膜皮肤出血，严重有危及生命的出血[2]。根据最新指南，血小板计数小于30×109/L，可启动治疗[3]。艾曲泊帕是一种口服的促血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA），与巨核细胞上的血小板生成素受体结合从而增加血小板的产生[4]，以剂量依赖的方式增加复发或难治性ITP患者的血小板计数[5]。然而，有研究显示艾曲泊帕治疗相关的血栓栓塞发生的风险升高[6]，包括静脉和动脉血栓，但其病理生理和危险因素尚未很好阐明。本文就南京医科大学附属淮安第一医院（我院）收治的1例老年慢性ITP患者在艾曲泊帕治疗期间并发3次动脉血栓事件予以报道，并复习相关文献，以提高对本病及治疗的认识。

1 病例资料

患者男性，82岁，因“血小板减少1年余，意识不清4 h”于2021-09-13入住我院。患者2020年8月因多次血常规提示血小板单系明显减少，在本市某三甲医院行骨髓检查提示，有核细胞增生活跃，粒、红、巨三系增生伴巨核系成熟抑制，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体未见异常，抗凝脂抗体阴性，诊断原ITP，给予丙种球蛋白（山东泰邦，国 药 准 字 S20013001，规 格：2.5 g∶50 ml/支）400 mg/（kg·d）×5 d联合醋酸泼尼松（辰欣药业股份有限公司，国药准字 H37021900，规格：5 mg/片）1 mg/（kg·d）治疗后血小板计数升至正常，因醋酸泼尼松减量至20 mg/d时血小板计数不能维持安全范围（血小板计数≤20×109/L），于2020-09-12改用艾曲泊帕（英国葛兰素史克公司，批准文号 H20065432，规格：25 mg/片）25 mg qd长期口服维持治疗，血小板计数基本维持在正常范围，期间予口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg/片）100 mg/d。2020-10-24因“右下肢皮温低伴静息痛1周”入住我院血管外科，查血常规，白细胞计数7.03×109/L，血红蛋白106 g/L，血小板计数422×109/L，CT检查报告（2020-10-26，图1）：右侧股动脉下段血栓，于2020-10-27日在全身麻醉下行右下肢动脉取栓术，术后患者右下肢足背及胫后动脉搏动可，术后继续口服艾曲泊帕25 mg qd，并加用抗凝药物利伐沙班（吉林省博大伟业制药有限公司，国药准字 H20213352，规格：10 mg/片）10 mg/d长期口服，期间监测血小板计数维持在正常范围。2021-06-01因“右足踝后侧疼痛1周”，再次入住我院血管外科，查血常规，白细胞计数5.73×109/L，血红蛋白141 g/L，血小板计数248×109/L，下肢动脉CT血管造影检查（2021-06-07，图2）：右下肢动脉血栓闭塞，继续予以利伐沙班抗凝、阿司匹林抗血小板、扩管等药物保守治疗，患者右下肢症状明显缓解，院外减量口服艾曲泊帕12.5 mg qd，并持续予以利伐沙班抗凝、阿司匹林抗血小板治疗，期间监测血小板计数维持在正常范围。既往史：患者既往有高血压病史10年，长期口服非洛地平降压治疗，血压控制基本正常；否认有吸烟史，否认既往有其他血栓病史。此次因患者突发意识不清4 h，急送我院，查体：意识浅昏迷，查体欠合作，测血压160/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮肤未见明显瘀点瘀斑，对答不准确，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射迟钝，左侧鼻唇沟浅，听诊心肺未闻及异常，腹软，肝脾肋下未及，左侧肢体肌张力减低，左侧肢体疼痛刺激无收缩，右侧肢体疼痛刺激可见活动，左侧腱反射（+++），右侧腱反射（++），左侧巴宾斯基征阳性，脑膜刺激阴性。进一步查血常规：白细胞计数9.62×109/L，血红蛋白137 g/L，血小板计数185×109/L；头颅CT血管造影检查（2021-09-13，图3）提示：右侧大脑中动脉闭塞。2021-09-14给予颅内血管血栓去除术、脑动脉内溶栓术，并予康复治疗，病情稳定后给予持续抗凝及抗血小板聚集治疗，艾曲泊帕减量至12.5 mg qod口服，随访至今（2021-12-30）暂未再次出现血栓事件，期间监测血常规提示血小板计数基本维持于正常范围。

图1 2020-10-26下肢CT血管造影检查

图2 2021-06-07下肢CT血管造影检查

图3 2021-09-13头颅CT血管造影检查

2 讨论

ITP患者以血小板减少为主要特点，出血为主要表现，但有研究报道ITP患者的血栓事件发病率有升高趋势，Rodeghiero[7]研究发现ITP患者动脉血栓发生率为1.14%～4.1%。也有学者研究ITP血栓发生情况，结果提示ITP合并动脉血栓发生率为1.12%，并发现ITP本身也可能是可伴发血栓的一类疾病，年龄、吸烟、高血压病、糖尿病、脾切除、抗磷脂抗体阳性等为血栓发生的危险因素[8-10]。Ito等[11]研究发现ITP患者10年累积血栓发生率为10%，单因素分析显示，吸烟、高血压、男性、血栓形成史、房颤与血栓的发生显著相关，多因素分析发现吸烟和房颤是独立的危险因素。Ekstrand等[12]研究发现年龄和男性是ITP合并动脉血栓形成最重要的危险因素。ITP患者本身由于未成熟血小板（immature platelet fraction，IPF）的升高，血小板的异常激活，也进一步增加了血栓形成的风险[13]。在ITP发病过程中幼稚巨核细胞增加导致凝血因子过度表达，导致高凝状态，亦有助于血栓形成[14]。

本研究中ITP患者为老年男性，有高血压病史，本身即存在血栓形成的危险因素，使用艾曲泊帕治疗后，并发3次血栓事件，提示艾曲泊帕的使用可能进一步促使血栓事件的发生。艾曲泊帕属于TPO-RA，主要通过裂解、氧化及与葡萄糖醛酸结合等途径代谢，其中参与葡萄糖醛酸化的主要代谢酶为UGT1A1和UGT1A3，参与其氧化代谢的主要是CYP1A2和CYP2C8。通过上调慢性ITP患者糖蛋白Ⅵ（glycoprotein Ⅵ，GPⅥ）的表达来增强血小板黏附，还可通过与血小板生成素受体结合，诱导巨核细胞分化，从而促进血小板的产生[15]，主要用来治疗ITP和再生障碍性贫血。艾曲泊帕的药代动力学特点存在种族差异性，可能与不同种族人群间的基因多态性和等位基因的频率差异有关，研究显示，中国和高加索人群相比，CYP1A2、UGT1A3酶活性更低[16-17]；亚裔和非亚裔人群相比，CYP2C8及UGT1A1的酶活性更低[18-19]。所以针对亚裔人群，艾曲泊帕的清除率相对较低，是否提示低清除率与血栓发生率相关有待进一步探究，对于亚裔患者的给药剂量在临床实践中亦有待进一步研究。

随着TPO-RA的应用，有研究发现，相对于对照组，艾曲泊帕可导致血栓发生率升高，且大部分血栓事件发生在使用艾曲泊帕治疗后的第一年[20]。尽管确切的病理机制尚不明确，但艾曲泊帕治疗后血小板的过度活化可能是原因之一[15]。然而因缺乏足够的证据，针对使用促血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕治疗的ITP患者血栓风险是否增加，各个研究结论不一[7]。目前还没有大型的临床随机研究将接受促血小板生成素受体激动剂治疗的ITP患者与对照组ITP患者进行比较，以检测血栓形成率的临床相关差异。

本例患者出院后持续减量口服艾曲泊帕维持血小板计数并持续口服利伐沙班抗凝、阿司匹林抗血小板聚集治疗，至末次随访未再出现血栓事件，但是否可以提示适度的减量口服艾曲泊帕，使血小板计数波动在一定水平，并同时使用抗凝药物治疗可以减轻艾曲泊帕的血栓风险仍不清楚。在ITP背景下，关于动脉血管疾病的管理及治疗证据尚缺乏，现有的文献也主要局限于病例报告和一些小型病例研究。对于既往有血栓病史的ITP患者，应避免使用TPO-RA，需优先考虑其他治疗策略[21]。在ITP患者开始TPO-RA治疗前，需仔细评估血栓风险，血栓形成时需进行取栓、溶栓、抗凝等治疗，如同时合并血小板计数低下，有可能会加重出血，故权衡利弊，综合患者的年龄、基础疾病、有无合并症及出血风险等进行个体化治疗可能为当前主要的治疗策略。