纤维蛋白原与急性脑梗死患者脑白质疏松严重程度的相关研究

杨家伟 汪 晗 陈 蓝 曹 晴 周 永 朱向阳

南通大学第二附属医院 江苏省南通市第一人民医院神经内科，江苏南通 226001

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是指侧脑室周围及半卵圆中心区脑白质影像学异常信号的一组临床综合征，是脑小血管病的一种影像学标志，其在MRI的T1WI成像序列上呈等或稍低信号，T2WI及T2-FLAIR呈斑点或斑片状高信号，DWI呈等信号。与其他脑小血管病如血管起源腔隙、血管周围间隙不同，LA病灶中心无脑脊液样信号，其病灶内无空腔[1]。研究发现，LA不仅是脑卒中早期复发、心源性脑栓塞出血转化、年龄相关性认知功能障碍下降的危险因素，也与脑卒中患者不良预后相关[2-6]。多种危险因素参与LA的发病过程，其发病机制包括血脑屏障破坏、微循环血管内皮细胞功能障碍、慢性脑水肿、白质脱髓鞘、慢性脑灌注不足、基因多态性学说等[3，7]。其具体发病机制仍未完全明确。

有文献报道，纤维蛋白原是急性脑梗死患者LA的危险因素[5，8-9]。但是关于纤维蛋白原与急性脑梗死LA严重程度间的关系罕见报道。故本研究按照脑白质视觉评测量表Fazekas法[10]对急性脑梗死患者不同程度的LA进行分级评估，并分析不同严重程度LA患者血浆纤维蛋白原、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、既往有无高血压及糖尿病等指标，从而探讨急性脑梗死患者纤维蛋白原水平与不同程度LA间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2020年2—8月南通大学第二附属医院（我院）神经内科收治的216名急性脑梗死患者。纳入标准：①符合2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[11]的诊断标准；②发病72 h内入院；③有完善的头颅MRI检查及实验室检验资料；④有详细的临床资料。排除标准：①脑外伤、脑出血等非缺血性脑血管病；②血管畸形、恶性肿瘤、烟雾病、血液系统疾病等其他原因引起的脑梗死；③合并严重肝、肾、肺等疾病或痴呆；④心房颤动、急性心肌梗死及伴有高热、感染等。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

收集入组患者的一般临床资料，包括性别、年龄、入院时基线血压（收缩压和舒张压）、既往有无高血压及糖尿病史；入院后次日晨抽取空腹静脉血，行生化指标的检测分析，包括纤维蛋白原、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C、hs-CRP、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）及糖化血红蛋白等。高血压指未用降压药物情况下，非同日三次测量收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg[12]，或既往有高血压病史。糖尿病指入院后葡萄糖耐量试验后2 h静脉血糖≥11.1 mmol/L，或空腹静脉血糖≥7.0 mmol/L[13]，或既往有糖尿病史。

采用Fazekas评分量表[10]对LA进行评分。所有评估均基于头颅1.5T或3.0T MRI T2WI-FLAIR图像。侧脑室旁白质高信号评分：0分，无病灶；帽状或薄层病灶、光滑的晕圈、不规则白质损害延伸到深部白质分别计1～3分；深部白质高信号评分：无病变、点状病变、开始融合、大片融合分别计0～3分。将以上两者相加得Fazekas总分（0～6分）。依据Fazekas总分将患者分为轻度LA组（0～2分）、中度LA组（3～4分）和重度LA组（5～6分）。

1.3 统计学分析

应用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布以[M（P25，P75）]表示，组间比较行Kruskal-Wallis检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，有序多元logistic回归进一步分析影响急性脑梗死患者LA严重程度的独立危险因素，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较

共有216例急性脑梗死患者纳入本研究，其中轻度LA组114例，中度LA组65例，重度LA组37例。三组患者年龄比较，差异有统计学意义（P＜ 0.001），性别分布、高血压比例、糖尿病比例及入院时基线收缩压和舒张压水平比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组患者生化指标比较

三组患者的hs-CRP及纤维蛋白原水平比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。两两比较发现，在hs-CRP方面，重度LA组高于轻度LA组；在纤维蛋白原方面，中、重度LA组高于轻度LA组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。三组LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖及糖化血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 三组患者生化指标比较

2.3 有序多元logistic回归分析

将年龄、hs-CRP及纤维蛋白原3个因素纳入有序多元logistic回归分析。结果显示年龄和血浆纤维蛋白原水平是影响急性脑梗死患者LA严重程度的独立危险因素。见表3。

表3 有序多元logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，年龄和纤维蛋白原水平是急性脑梗死患者LA严重程度的独立危险因素，与既往研究基本一致[5，14]。而本研究未发现空腹血糖、糖化血红蛋白、TG、LDL-C、HDL-C、高血压比例、糖尿病比例与LA严重程度相关。提示年龄和纤维蛋白原可能参与急性脑梗死患者LA的病理生理过程。

纤维蛋白原与新发腔隙性梗死后LA进展的风险显著相关[14]。合并房颤的急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原浓度与LA发生率呈显著正相关。与纤维蛋白原水平正常的患者相比，纤维蛋白原水平升高（≥3.5 g/L）的患者LA发生率是其14倍[8]。纤维蛋白原外渗对脑白质有潜在的毒性影响。在胶质细胞、神经元和间质池发现了纤维蛋白原渗漏的证据。纤维蛋白原外渗可能与低灌注和血脑屏障功能障碍有关。在脑室周围梗死的患者中也发现了脑室周围白质胶质内纤维蛋白原摄取显著增加的现象[9]。纤维蛋白原是炎症及全身高凝状态的指标，也是血浆黏度和影响血小板聚集的主要决定因素，参与血管内皮细胞增殖、血管内皮细胞损伤、血脑屏障受损及动脉粥样硬化等过程，进一步减少脑血流量，引起血液流变学改变，加重脑白质低灌注，导致LA[8-9，15]。LA会增加卒中初发和再发风险，与卒中患者转归不良和认知功能障碍相关，严重威胁患者的生命和健康[16]，积极控制LA的可干预危险因素显得尤为必要。然而采用药物干预降低血浆纤维蛋白原水平能否延缓LA发生及发展尚需要大样本研究证实。

本研究发现，年龄是LA的独立危险因素，与LA严重程度密切相关。与既往报道的多项研究结果相一致[17-19]。LA的患病率及严重程度随着年龄的增长而逐渐增加[20]。其病理机制可能是：①随着年龄的增长，脑白质有髓神经纤维逐渐减少，有髓鞘轴突长度逐步缩短；②老年患者脑动脉硬化，脑微循环血管内皮功能障碍，脑深部白质血液循环障碍，慢性脑灌注不足导致血脑屏障受损，毒性物质外渗均参与了LA发生和发展过程[9，17]。

既往多项研究提示糖尿病与LA存在相关性，血糖控制差、糖尿病患病时间长与LA严重程度相关[21-23]。高血压是LA的强致病因素，控制血压有利于预防LA的形成和进展[24-25]。而本研究未发现基线血压、空腹血糖、糖尿病及高血压病史与LA存在相关性。推测研究结论不同可能原因是：①本研究仅分析了患者入院时的基线血压及单时间点空腹血糖，未对患者入院后血压、血糖的动态变化如血压昼夜节律、血压均值及血糖波动等进行评估；②未对高血压和糖尿病的病程、既往治疗措施及控制情况进行分析；③本研究系单中心研究，样本量较小，研究纳入标准及研究人群存在差异。

综上所述，本研究发现年龄、血浆纤维蛋白原水平与急性脑梗死患者LA严重程度有关。但由于本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，此外，本研究对象来源于单中心，各组样本量有限，也未对患者发病不同时间点血浆纤维蛋白原水平进行连续测定，因此需要更大规模多中心研究来进一步证实纤维蛋白原与急性脑梗死LA严重程度的相关性，以及前瞻性研究探索积极降纤治疗是否能延缓LA进展。