PET/CT 与淋巴瘤（三）：PET/CT 在恶性淋巴瘤的免疫治疗管理中的应用之一

李周雷 陈仲本

CAR-T 疗法在淋巴瘤治疗中的应用

嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor-engineered T cell，CAR-T）是治疗难治性血液系统恶性肿瘤的新型有力工具。该疗法基于通过病毒载体对患者来源的T细胞进行遗传修饰，从而表达人工嵌合抗原受体以识别特定的肿瘤抗原。其中，抗原CD19 在B 细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）［如弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）］中广泛表达，因此使靶向CD19的CAR-T治疗NHL成为可能［1］。

最初开发的CAR-T 主要用于治疗急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）［2-4］；2017 年，两种新型CD19 靶向的CAR-T 药物上市，用于复发/难治性侵袭性B 细胞NHL 患者治疗，包括DLBCL、高级别B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal B cell lymphoma，PMBCL），以及经过2 线或2 线以上治疗后变异的FL 和MCL［5］。迄今为止，4 种靶向B 细胞CD19 抗原的CAR-T 疗法已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准：阿基仑赛注射液（奕凯达，Axicabtagene Ciroleucel，Kite Pharma）［6,7］、Tisagenlecleucel（Kymriah，诺华制药）［8,9］、Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus，Kite Pharma）［10,11］和利基迈仑赛（Breyanzi，Lisocabtagene Maraleucel，Juno Therapeutics）［12,13］。

在后来的几年中，几项关于CAR-T 治疗复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）NHL［14-17］的多中心研究在R/R CD19阳性B 细胞恶性肿瘤患者中取得了令人兴奋的效果。与标准疗法相比，总缓解率（overall response rate，ORR）和完全缓解（complete response，CR）比例增高，有效改善了临床结局。

目前，CAR-T 治疗根据细胞内信号分子的数量分为四代［18,19］。第一代CAR-T 由CD3ζ 的单个细胞内信号结构域组成，次代疗法T 细胞未设置共刺激信号。为了增加抗肿瘤活性［20］，第二代和第三代CAR-T 分别设置CD3ζ 链结合一个或两个共刺激信号结构域，最常见的是CD28 或CD137（4-1BB）等［21-23］。最后，第四代疗法又设置了“装甲”CAR-T，额外表达共刺激配体或细胞因子，旨在改善CAR-T的杀瘤作用［24］。

CAR-T 治疗通常包括几个阶段：从患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的单采开始，然后分离T 细胞，用于离体转导和扩增；然后，将分离的T 细胞激活和转导（例如使用病毒载体）以表达特定肿瘤抗原的受体。在该过程结束时，要扩增经过基因工程改造的T细胞以获得足够数量的T 细胞；最后阶段包括解冻和输注［25］。患者在接收首次CAR-T 治疗前，通常接受“桥接疗法”以控制其疾病。此外，在CAR-T 再输注前接受预处理化疗，称为“淋巴细胞耗竭化疗”，通常单独使用环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）或Cy 联合氟达拉滨（fludarabine，FC），目的是减轻淋巴瘤负担并提高CAR-T 疗效。

成像对于CAR-T 治疗前和治疗期间的患者评估起着至关重要的作用。在这种情况下，18F-FDG PET/CT 具有重要作用，虽然目前报道不多［26］。本文将对与B 细胞淋巴瘤CAR-T 治疗期间使用18F-FDG PET/CT 相关的文献数据和主要发现进行总结。

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤CAR-T 治疗的中表现

18F-FDG PET/CT 影像学检查对疾病分期（结合临床、形态学和组织学数据）及淋巴瘤患者的疗效评估均有显著贡献，因此影像学检查正成为有效制订治疗管理策略的重要组成部分［27］。随着CAR-T 治疗的快速发展，监测疗法响应对尽早识别治疗失败以及正确区分应答者和无应答者至关重要。

在CAR-T 治疗的背景下，患者通常通过活检评估CD19 状态和PET/CT 扫描时间。在输注CAR-T 之前获得两次扫描：时间决定（time of decision，TD）PET/CT，用于评估下一个治疗方法；输血时间（time of transfusion，TT）PET/CT 则在CAR-T 输注前立即进行。随后，行两次PET/CT 扫描监测治疗反应：治疗后1 个月（month one，M1）PET/CT 和治疗后3 个月（month three，M3）PET/CT，其中首次反应评估时的敏感度和特异度分别为99%和100%［28,29］。此外，欧洲康复医学学会（European Academy of Rehabilitation Medicine，EARM）指南还提供了一些可减少FDG 用量的建议，例如增加研究床位持续时间和使用现代PET/CT 系统，使用新的增强技术提高敏感度或改善性能［30］。

在临床实践中，基线通常仅行TD PET/CT，因为并非所有医疗中心都进行治疗前扫描。因此，尚不确定在输注CAR-T 后进行的早期反应评估是否为淋巴瘤对 “桥接”或“淋巴细胞消耗治疗”的反应，或者是否可以代表患者对CAR-T 治疗的有效反应。因此，CAR-T 治疗期间的最佳成像时间尚未完全确定。另一方面，“桥接治疗”本身仍处于讨论领域［31］。

临床CAR-T 治疗中已经有报道的几个参数包括，多维尔5 点量表（Deauville scale，DS）、SUVmax及其在不同时间点之间的变化（ΔSUVmax）以及体积分析。DS 是一种国际量表，用于直观地比较淋巴瘤病变与其他背景组织（如肝脏和纵隔）的摄取。在评估疗效时，通常将摄取大于肝脏摄取量作为定义不利缓解的临界值［32］。根据目前文献的数据，无效响应的定义为SUVmax的降低值不超过66%［33-37］。体积分析是应用各种方法计算代谢活跃的淋巴瘤体积［38,39］，可作为治疗开始前基线或M1 评估的预后因素。

在区分治疗应答和无应答患者时，Cohen 等［40］建议使用DS 和ΔSUVmax方法。M1 PET/CT 扫描的Deauville 评分大于3 分，联合TD-SUVmax作为比较参考。研究发现，输注CAR-T 后一个月的ΔSUVmax的值，是评估OS 的最强预测指 标。Galtier 等［41］也证实了DS量表与M1 PET/CT 在评估中的作用，与Kuhnl 等［42］最近研究结果一致，其研究证实DS 评分为3～4 的患者早期复发的风险为31%。Breen 等［32］分析了M1 PET/CT 的SUVmax值作为预测参数，并认为阈值10 是部分反应与稳定疾病（partial response/stable disease，PR/SD）患者的重要预后预测因子。随后，Al Zaki 等［43］也确定，SUVmax大于10 作为取自M1 PET/CT 的判定CAR-T 治疗有效的标志。

Shah 等［44］还评估了7 名DLBCL 和FL 患者接受CART 治疗中期PET/CT 的定量参数。在M1 PET/CT 参数中，3 名患者无可测量的肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、2 名患者MTV 增加、2 名患者残留MTV。仅那些没有残留MTV 的患者在随访期间显示出CR 结局。

另外，M1 PET/CT 提示CR 时，患者表现出对T 细胞治疗的长期响应，且与患者对治疗的敏感度有关。如果M1 PET/CT 清楚地预测出PR 或发现残留的受累病灶则是无反应者早期进展标志。在这种情况下，M1 评估似乎是治疗响应评估的首选时间段，可作为制定治疗干预计划的参考标准。