NTI|bio模拟猴痘全球暴发桌面推演的介绍

谢 泰，沙 琨，戚中田，刘晓荣

猴痘是一种病毒性人兽共患病，其病原体猴痘病毒是一种双链DNA病毒，与天花病毒同属痘病毒科正痘病毒属[1]。该病毒是自1980年世界卫生组织确认根除天花以来影响人类最严重的正痘病毒，通常发生在西非和中非等地[2]。猴痘因最初在1958年丹麦实验室的猴子中发现而命名，第一例人类病例发现于1970年刚果民主共和国的一名儿童。猴痘病毒根据病毒学以及流行病学、临床诊断学差异，可分为西非和中非(刚果盆地)分支[3]。根据世界卫生组织报告，该病毒可通过密切接触病灶、体液、呼吸道飞沫和被褥等受污染物而发生人际传播，潜伏期通常为6～13 d，最长为21 d[2]。人类感染猴痘后通常是自限性的，但在某些人群中症状可能较为严重，例如儿童、孕妇或由于其他原因致免疫力低下的人群，据统计，西非分支感染引起的疾病病死率为3.6%，中非分支病死率为10.6%[4-5]。2020年5月，猴痘全球暴发以来，截止2022年11月16日，有110个国家向世卫组织报告了猴痘病例，包括79 411例实验室确诊的猴痘病例和50例死亡病例[2]。病例经PCR确认为感染了西非分支，且病例在流行地区没有明确的旅行史，存在广泛的人际传播[2]，但此次暴发前未有西非分支人际传播的报道[6]。当前全球猴痘病影响最严重的10个国家病例之和占全球病例数的86.1%，呈现较明显的聚集暴发现象(图1)[7]。

图1 猴痘暴发国家患病人数变化Fig.1 The changing trend of monkeypox cases in the main outbreak countries of the real world

2021年3月17日，美国非盈利组织核威胁倡议协会(Nuclear Threat Initiative，NTI)下的全球生物政策和计划团队(NTI|bio)与慕尼黑安全会议(Munich Security Conference,MSC)共同组织召开了一次桌面推演，其目的是减少具有潜在灾难性后果的生物威胁[8]。在本次推演中，案例为虚拟的经基因合成、编辑和改造的猴痘病毒，本文回顾此次推演，为可能出现的相关疫情大流行的防控提供案例和借鉴工具。

1 推演背景

在本次推演中，NTI|bio与MSC共同召集了全球20名相关领域的专家就桌面推演方案提出建议，拟定了推演背景和想定。推演设想了一个虚拟场景，某次生物恐怖袭击发生在两个一直以来具有冲突的相邻国家里(虚拟的A国和B国，其中A国人口7 500万，B国人口2.5亿)。在A国，某独立的恐怖组织S机构和国内病毒实验室合作，通过公开文献出版物开展病毒研究，利用基因合成、编辑和改造了猴痘病毒，使其传染性更强、致死性更强，同时使现有疫苗失去了保护性。修改后毒株的基本传染数(R0)为3，而野生型毒株的R0一般为2.13，因此这种改造的猴痘毒株被认为比自然界的猴痘病毒更具传染性，其假设病死率为10%(参考了中非分支猴痘病死率)。推演设想在2022年5月15日，恐怖组织S机构的特工通过气溶胶在B国火车站释放这种病毒，导致B国暴发了150例初始病例，同时不经意间也导致A国发生10例感染。需要注意的是，该恐怖袭击发生时间恰为B国国家法定假日，大量人员旅行也加剧了病毒传播。由于B国并非猴痘疫情的流行国家，此次疫情暴发受到了B国高度重视，并请求世界卫生组织提供医疗支持。通过对B国猴痘患者样本的基因测序，已发现现有疫苗对感染毒株的失保护性。

2 推演方法

2.1 传染病动力学模型 此次推演的传染病动力学模型参考易感-暴露-感染-康复(SEIR)模型开发(图2)，模型假设没有无症状传播的情况。

图2 SEIR传染病动力学仓室模型结构[8]Fig.2 SEIR compartmental model structure[8]

易感人群S：设定所有个体均为易感人群，如模型运行时间为疫情暴发后，则易感人数排除已暴露人群。

暴露人群E：易感人群接触到感染者后变为暴露人群，暴露人群在8 d后转变为轻度病例(感染者I1)。

感染者I1：轻度患者，约1周后50%病例恶化需要住院治疗(感染者I2),另外50%会转为康复人群(R)。

感染者I2:住院患者，需要住院(非ICU)治疗。约1周后，40%的病例恶化需要ICU治疗(感染者I3)，另外60%转为康复人群(R)。

感染者I3:需要ICU治疗的危重患者。该模型假设所有死亡病例均需经ICU治疗，约1周后病例中有50%死亡，另外50%会逐渐康复。

康复人群R：为所有患病者去除死亡后的人群。就模型而言，康复人群被认为对之后的感染具有免疫力。

死亡人群D:因该疾病死亡的人群。所有死亡病例认为均来自ICU治疗的危重病例(感染者I3)，约占所有病例的10%。

其中易感人群到暴露人群的转化率为β，暴露人群到现有确诊人群的转化率为α，现有确诊人群到康复人群的转化率为γ，其他数值见表1。

表1 SEIR传染病动力学模型参数Tab.1 SEIR compartmental model key parameters

2.2 国家反应模型 此次推演模型还增加了一个可调整的人群接触率Beta(可以影响有效传染数Rt，表示社会面管控对疾病传播的影响)，从而将国家层面反应要素纳入模型中。根据国家公共卫生应对措施的效果将全球人口(不含居住在A国和B 国人群)分为3类，即为“有效”“适中”或“较差”，其中“适中”和“有效”的国家各占15亿人，“较差”的国家人口为44亿人。B国的反应被定义为“较差”，A国的反应被定义为“适中”。此外，虚构的C国和D国分别为“较差”和“有效”，每个国家均有6 000万人口和10个初始病例。

在模型推演中的2022年6月5日(第1阶段)，所有国家都对B国新出现的疫情做出了反应。这些反应会影响传播率，但不会使病毒的有效传染数Rt低于1。所有国家在2023年初(第2阶段)再次采取相应管控措施，“有效”国家的管控措施使Rt逐渐低于1，病毒传播得到了控制。“适中”国家的管控措施效果不佳，Rt依然高于1，不得不在2023年7月再次加强管控。“较差”国家管控行动一直未能有效，使得Rt高于1(表2)。

表2 国家反应模型参数Tab.2 Country reaction model key parameters

3 推演结果

依据模型的假设，6个月后(2023年1月10日)，病毒已传播到83个国家，累计报告病例7 000万，造成130多万人死亡。由于未能研究出有效疗法和疫苗，各国主要依靠社会管控手段来控制疫情流行。一些国家如虚构的D国迅速采取积极措施，通过关闭大规模集会、实施社会面管控等来减缓病毒的传播，这些国家还采取了大规模筛查和接触人群追踪并扩大医保覆盖面等措施，以解决疫情带来的影响。而另一些国家如虚构的C国，优先考虑保持经济开放，很少或不实施社会面管控，淡化病毒影响。这些国家在累计患病人数及死亡人数方面比“有效”应对国家严重(图3)。

图3 虚构的两个国家反应模型结果对比[8]Fig.3 Comparison of two virtual countries’ reaction results[8]

“适中”应对的国家于2023年1月放开管控措施，此时Rt增加到2.2，由于疫情加剧，这些国家于2023年夏季再次实施社会管控(第3阶段)，但届时疫情十分严重，管控效果不佳。“有效”应对的国家于2023年2月实施更加积极的管控，之后一直将Rt维持在1以下。到2023年12月，模拟的猴痘全球暴发导致累计感染30多亿人，2.7亿人死亡(图4)。在大流行高峰期，近5亿人同时感染，同时有1.61亿人需要住院治疗。

图4 模拟的全球猴痘累计患病和死亡人数[8]Fig.4 Simulated global cumulative cases and deaths[8]

4 讨 论

本次桌面推演背景为虚构场景和病毒，例如所描述经基因合成、编辑修改的猴痘病毒疫苗失保护性，以及病毒暴发后长时间内全球未能找到较好应对措施等均属于极端情况。但在该场景的描绘中，不同国家在应对疫情措施在真实情况中确有不同。自2022年7月23日世界卫生组织确定猴痘暴发为突发公共卫生事件以来，大多数国家采取了一系列公共卫生干预措施对疫情做出反应，截至目前全球病例数逐渐下降。但如图1所示，全球主要暴发国家病例数转折点并不一致，与此次桌面推演的国家模型场景较为一致。

此次桌面推演发现[8]：1)全球应对大流行风险检测、评估和预警较为薄弱，国际社会需要一个更强大、更透明的检测、评估和预警系统，从而实现快速共享疫情大流行风险相关信息。2)不同国家备灾方面存在差距，各国应通过制定国家层面的应对流行病措施来改善防范工作，尽管在疫情控制上存在不确定性和较高的短期成本。3)不同国家生物研究治理存在差距，两用生物研究的管理系统还未建立，在生物科学研究中存在安全外溢的风险。4)国际防范大流行疾病的资金存在不足，世界上许多国家在应对疫情大流行时缺乏充足的资金，因此无法采取更有效的防范措施。

通过本次桌面推演，可以看到大流行疾病可能带来极具破坏性的后果，而防范控制大流行疾病的基础是建立一个分级、透明的国际公共卫生预警系统，从而实现尽早发现、及时评估和快速处理。此外当前全球在监管生物武器方面仍缺乏有力的措施，目前《禁止生物武器公约》是在联合国框架内清除生物及毒素武器的主要工具[11]，其内容是禁止生物及毒素武器的发展、生产、获得、转让、储存和使用。但从推演案例中可以看出通过公开发表的文献资料等可实现对某些病毒进行基因合成和编辑，而对这种来历不明的高危险生物事件应及时建立联合评估机制。当前猴痘疫情全球暴发，感染人数持续增长，虽然大多数病例都表现出轻微的疾病症状，但猴痘病毒可能在某些人群如幼儿、孕妇、免疫功能低下者中引起严重疾病。为控制疫情防止其进一步蔓延，各级卫生机构应密切监测疫情，针对易感人群、暴露人群和感染者采取不同的预防保护和治疗措施，还需要加强卫生人员培训，如关注手卫生、环境清洁和消毒，安全处理和消毒感染者使用的物品等。同时尽快推出相关感染控制指南和联合预警机制。桌面推演这一手段提供了一个较好的训练平台，在改进应对大流行疾病的措施时可以起到一定作用，尤其是不同的应对措施可能带来的结果也不同，因此需要通过多学科的共同研究和努力形成综合应对措施。

利益冲突：无