维持性血液透析患者尿毒症皮肤瘙痒的相关因素

段雪萍 谢席胜 庞洁玉 杨丽 冯胜刚

(1.西南医科大学附属医院肾内科，四川 泸州 646000;2.南充市中心医院肾内科，四川 南充 637000)

瘙痒或痒是一种激发欲望去搔抓的感觉，在慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)，尤其是患有终末期肾脏疾病(End stage renal disease,ESRD)的患者中，皮肤瘙痒是常见的并发症之一[1]。尿毒症皮肤瘙痒(Uremicpruritus,UP)患病率较高，但不同中心差异较大，有流行病学研究数据表明，大约40%的ESRD患者出现中重度瘙痒症[2]。一项针对血液透析(Hemodialysis,HD)患者的大型国际透析结果和实践模式研究(Dialysis Outcomes Practice Patterns Study,DOPPS)[3]显示，至少有26%～48%的HD患者有中度瘙痒，而约有13%～26%的HD患者有重度或极重度瘙痒。UP可出现在全身所有部位，常见于背部、腹部及手臂等部位，具有双侧对称性、夜间较明显的特点[4]。另外，UP还与患者的睡眠、情绪及社会功能等相关，可严重影响患者生活质量，增加患者的死亡风险[5]。有研究[6]表明，UP的发生机制可能与尿毒症毒素、全身性炎症、肥大细胞活化及阿片样物质受体失衡等的复杂因素相互作用有关，但确切发生机制仍不明确。本研究探讨维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者尿毒症皮肤瘙痒(UP)的相关因素，分析影响UP发生的危险因素及其与焦虑、抑郁及睡眠之间的相关性，为UP患者生活质量的改善提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为横断面研究，选取南充市中心医院血液透析中心2021年4月～2021年9月的MHD患者227例为研究对象。纳入标准：①确诊为慢性肾衰竭尿毒症期并已规律血液透析≥6个月。②具有一定阅读理解书写能力。③年龄≥18周岁。④患者签署知情同意书并自愿参加本项研究。排除标准：①既往患有原发性皮肤病(例如：过敏性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、干燥症等)、胆汁淤积(病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、药物性胆汁淤积等)、血液系统恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤等)、艾滋病、周围神经病变者。②存在认知、理解或沟通障碍。③年龄<18周岁。所有研究对象均自愿参加本研究，本研究遵循南充市中心医院医院伦理委员会制定的伦理学标准，通过伦理审核[批准号：2022年审(080)号]。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 ①一般资料收集：性别、年龄、糖尿病史、透析方式、透析龄(月)、透析频次、每次透析时长、瘙痒治疗情况(使用抗组胺药物：氯雷他定等，使用γ-氨基丁酸结构类似物：加巴喷丁、普瑞巴林等，阿片受体调节剂，局部光疗，外用润肤，针灸等)等。②实验室指标的收集：白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(Serum ferritin,Fer)、血清全段甲状旁腺激素(Serum intact parathyroid hormone,iPTH)、血清尿酸(UA)、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)、血清胱抑素-C(Serum cystatin C,Cys-C)、血清钙离子(Ca2+)、血清无机磷(Serum inorganic phosphorus,IP)、血清总胆红素(T-BIL)、血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、血清白蛋白(ALB)等指标，所有生化指标数据均来自南充市中心医院检验科检验数据结果，且所有生化指标数据均为问卷调查统计后三个月内的数据。③量表资料的收集：尿毒症皮肤瘙痒程度的测量常用视觉模拟评分量表(VAS)、数字评分量表(NRS)及语言评分量表(VRS)，但因其均为单维度测量工具，只能评估瘙痒程度，不够全面，故选用多维度的瘙痒测量工具，包括有5D-IS及14项尿毒症皮肤瘙痒量表(14-item uremic pruritus in dialysis patients scale,14-Item UP-Dial Scale)，考虑到研究对象的接受度及配合度，选用了相较简单的5D-IS量表进行测量[7]。采用一问一答的形式，根据5D-IS、HADS及AIS等3个测量工具分别对瘙痒、焦虑抑郁及睡眠进行评分。5D-IS包括瘙痒的5个维度：瘙痒持续时间、瘙痒程度、瘙痒变化趋势、瘙痒致功能障碍(睡眠、娱乐/社交、家务/差事、工作/学习4个问题)及瘙痒部位。评分是5个维度相加得到的总分(5～25分)，得分≤5分的患者定义为无瘙痒；得分为6～25分的患者被视为存在瘙痒。其中，6～10分表示轻度瘙痒，11～20分表示中度瘙痒，21～25分表示重度瘙痒[8]。该量表简单、容易完成，已在不同国家的UP患者中得到了良好的应用[9-10]。HADS[11]：由焦虑与抑郁两个子量表构成，每个子量表包括7项内容，每个子量表最终得分，0～7分表示无症状，8～10分表示可疑，11～21表示肯定存在症状。因其应用方便简单，已广泛应用于CKD患者[12-13]。AIS：是基于国际疾病分类(ICD-10)失眠诊断标准制定的，是用于量化睡眠困难的自评工具。它包括8项内容：前5项是入睡时间、夜间醒觉、早醒情况、总睡眠时间、睡眠质量；后3项包括日间幸福感、日间功能和日间嗜睡。最终评分总分<4分表示无睡眠障碍，4～6分表示可疑失眠，>6分即为失眠。因其构成较为简单，使用方便而广泛应用于CKD患者的临床研究[7,14-15]。

1.2.2 诊断标准及分组 目前，国际上釆用的UP诊断标准如下：①尿毒症期患者排除其他疾病所致的皮肤瘙痒。②2周内至少有3 d出现瘙痒，并且每天瘙痒数次，每次持续数分钟，且影响了患者生活。③以一种特定模式出现的皮肤瘙痒，持续6个月以上[16]。使用5D-IS评估MHD患者的瘙痒，根据评分，分为无瘙痒组(≤5分)和瘙痒组(6～25分)，其中瘙痒组可分为轻度瘙痒组(6～10分)、中度瘙痒组(11～20分)、重度瘙痒组(21～25分)。本研究UP的诊断符合以下条件：①根据5D-IS，评分在6～25分之间。②符合UP的国际诊断标准②和③。③满足排除标准。使用HADS评估患者的焦虑抑郁情况，AIS评估患者睡眠情况。根据世界卫生组织(WHO)的年龄划分标准，将<65岁的MHD患者定义为老年组，<65岁的MHD患者设为非老年组。

2 结果

2.1 患者一般情况 纳入患者中男125例(55.1%)，女102例(44.9%)。根据分组标准，老年组73例(32.2%)，非老年组154例(67.8%)；无瘙痒患者74例(32.6%)，瘙痒组患者153例(67.4%)，其中轻度瘙痒患者73例(32.2%)，中度瘙痒患者74例(32.6%)，重度瘙痒患者6例(2.6%)。患有糖尿病的MHD患者74例(32.6%)。透析方式为普通HD 56例(24.7%)，普通HD+血液透析滤过(Hemodiafiltration,HDF)96例(42.3%)，普通HD+HDF+高通量血液透析(High-flux hemodialysis,HFHD)75例(33.0%)。透析龄中位数为36月。透析频次为每周次有208例(91.6%)，每周两次有12例(5.3%)，两周五次有7例(3.1%)。每次透析时长均为每次3.5～4.5 h。进行瘙痒治疗的有35例(15.4%)。

2.2 MHD患者瘙痒组与无瘙痒组的各指标比较 瘙痒组在年龄、CRP、SCr、Cys-C及TG较无瘙痒组患者高，差异均有统计学意义(P<0.05)。而在性别、是否患有糖尿病、透析方式、透析龄、WBC、Fer、iPTH、UA、BUN、Ca2+、IP、T-BIL、TC、ALB等指标上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 MHD患者瘙痒组与无瘙痒组的各指标比较Table 1 Comparison of various indexes between the pruritus group and the non-pruritus group in MHD patients

2.3 不同瘙痒程度MHD患者的各指标比较 在不同瘙痒程度的MHD患者之间进行比较分析时，发现各组在年龄、CRP、IP方面差异有统计学意义(P<0.05)；而性别、是否患有糖尿病、透析方式、透析龄、WBC、Fer、iPTH、UA、SCr、BUN、Cys-C、Ca2+、T-BIL、TG、TC、ALB在3组间的差异无统计学意义(P>0.05)。存在差异的各指标经过组间多重比较，发现年龄及CRP在重度瘙痒组高于轻度瘙痒组(P<0.05)；中度瘙痒组IP高于重度瘙痒组(P<0.05)。见表2。

表2 不同瘙痒程度的MHD患者的各指标比较Table 2 Comparison of various indexes in MHD patients with different itching degrees

2.4 影响MHD患者UP的二元Logistic回归分析 经过单因素分析后，将单因素分析中差异具有统计学意义的各指标视为自变量，包括年龄、CRP、SCr、Cys-C及TG，将是否存在UP作为因变量，进行二元Logistic回归分析。统计分析结果显示，高龄、高SCr、高Cys-C及高TG水平是MHD患者UP发生的独立危险因素(P<0.05)，见表3、图1。

表3 MHD患者UP的二元Logistic回归分析结果Table 3 Binary Logistic regression analysis results of MHD patients with UP

图1 MHD患者UP影响因素森林图Figure 1 Forest map of UP influencing factors in MHD patients注：OR表示优势比，误差线代表95%置信区间的下限及上限，▲代表OR值，图中虚线表示优势比等于1

2.5 MHD患者UP与焦虑、抑郁、睡眠的相关性 MHD患者5D-IS评分与HADS焦虑评分之间成极弱正相关(r=0.137，P=0.04)，与HADS抑郁评分之间无相关性(r=0.073，P=0.276)，与AIS评分成弱正相关(r=0.308，P<0.001)。

3 讨论

在日本的DOPPS研究[17]中，对6048例HD患者研究分析发现有44%患者出现中重度瘙痒；一项美国[18]针对38315例HD患者的研究则显示有30% 的患者受到中重度瘙痒的困扰，均与本研究类似。本研究发现，MHD患者发生UP与年龄有关，且高龄为独立危险因素，DOPPS研究[3]也同样证实了年龄与瘙痒的关联性，其原因可能是随着年龄的增长，皮肤屏障功能减退，皮肤水分流失增多，加重皮肤干燥，而Young 等[19]已发现UP与皮肤干燥程度之间存在直接关系，同时高龄患者可能伴随着免疫失衡及神经老化等其他相关因素，故高龄与UP的发生存在关系。CRP：UP的一种发生机制假说表明，皮肤微炎症和全身性炎症可能刺激产生瘙痒[20]，而CRP作为一种炎症标志物，在既往研究[3，21-22]中，已发现高CRP水平与UP的发生有关，且呈正相关，甚至有研究[22]发现MHD患者皮肤瘙痒的程度随CRP水平的升高而增加。本研究同样发现了高CRP水平与UP的发生有关，但在二元Logistic中回归分析时，并未发现其为UP发生的独立危险因素。SCr及Cys-C：Daugirdas等[23]的研究表明，虽然血液透析充分性的衡量大多是基于BUN，但SCr的清除可能更能代表HD患者小分子尿毒症毒素的清除情况。Cys-C是一种反映肾小球滤过率(GFR)变化的内源性标志物，其血液浓度由GFR决定，而不依赖任何外来因素，其大小与β2-微球蛋白相似。Maheshwari等[24]的研究则表明Cys-C可用于测量HFHD中的中分子清除率，并强调了Cys-C作为重要的透析充分性评估标志物的重要性。而尿毒症毒素的沉积与透析的不充分性是UP发生的另一种发生机制假说[20]，所以本研究中发现高SCr及高Cys-C水平与UP的发生相关，且为UP发生的独立危险因素，可能正是基于尿毒症毒素的沉积与透析的不充分性。TG：本研究还发现TG与UP发生相关，Wu等[25]的研究同样表明较高的TG与较高的瘙痒程度相关，另一种关于UP的发生机制假说为神经病变[20]，而TG是神经病变的危险因素[26]，即高TG水平可能为UP发生的触发因素，因此TG与UP发生有关可能是尿毒症性神经病变所致。然而，与既往研究[3，17，27]不同的是，本研究并未得出UP的发生在性别、WBC、Fer、iPTH、BUN、Ca2+、IP、ALB等指标上的差异存在统计学意义，可能与本研究的样本量偏小、患者用药情况影响、生化指标检测方法不同等原因有关。

UP与MHD患者的睡眠、情绪及社会功能等因素相关，可严重影响患者生活质量。有研究[5]表明，在MHD患者中，UP 患者的抑郁症患病率是无UP患者的1.3到1.7倍。此外，Araujo等[28]报告了抑郁与 UP 之间存在显著相关性。Ozen等[29]报告了UP患者关于 VAS评分与HADS评分之间的关系，发现VAS评分与医院抑郁评分之间呈弱正相关，而本研究则发现MHD患者5D-IS评分与HADS焦虑评分之间成极弱正相关，与HADS抑郁评分之间无相关性；造成该差异的可能为使用不同量表导致，但不排除参与研究的MHD患者受到主观因素的影响，从而影响评分的准确性，导致结果的差异性。

在 DOPPS研究[30]第1阶段中，有49%的HD患者睡眠质量较差；有72%的UP患者受到中度至极度困扰，而45%的中重度瘙痒患者的睡眠质量更差。在 DOPPS第5阶段中[3]，有46%的中度瘙痒患者，57%的重度瘙痒患者，66%的极重度瘙痒的患者存在睡眠问题。这与本研究的结果相似。

本研究是一项单中心横断面研究，样本量有限，结果可能存在偏差，不能完全反映整体特点。其次，本研究各组之间的样本量分布不均，重度瘙痒患者人数很少(n=6)。且本研究未包括既往研究中已知的其他影响因素，例如居住地、尿素清除指标(Urea clearance index,Kt/V)、白介素-6等，研究存在不全性。皮肤瘙痒是一种主观感受，可能会出现研究对象在进行5D-IS评分时受到主观因素影响而出现差异，从而影响对瘙痒评估的准确性。最后，HADS量表及AIS量表的评分工作均由研究人员完成，而非专业人士，评分结果可能存在偏差。

4 结论

MHD患者UP的患病率较高。而年龄、CRP、SCr、Cys-C及TG与UP的发生相关，其中高龄、高SCr、高Cys-C及高TG水平是UP发生的独立危险因素。且UP可能与焦虑、睡眠有关。