缺血性脑卒中后抑郁的发病机制及新生物学指标

房翠，王秀丽，李玲钰，史福平

(河北大学附属医院，河北 保定 071000)

缺血性脑卒中后抑郁(post-ischemic stroke depression，IPSD)是血管壁病变、血流动力学改变等病因导致脑血管狭窄、堵塞，供应脑组织区域血流量减少甚至无血流供应，氧含量降低引起脑功能障碍后出现的一种最常见的并发症，约占1/3，表现为闷闷不乐、感到生活痛苦、丧失以前的兴趣爱好、注意力减退、体质量下降、难以入睡、焦虑、认为自己拖累家人等，严重患者会有自杀行为[1]。Bartoli等[2]一项Meta分析显示，在发生缺血性脑卒中后2～5年，随着罹患疾病的时间增加，IPSD会使患者病死率增高。美国神经病学学会肯定的《AHA/ASA科学声明》强调：对于脑卒中患者，早期发现IPSD症状并做出准确的诊断、及时采取干预措施可以有效缓解患者抑郁情绪，从而增加患者康复信心，反过来积极康复训练以求得改善神经功能障碍可以使患者心情愉悦，另外早期适当给予抗抑郁药物或心理治疗对IPSD是有效的[3]。为了早发现、早诊断、早治疗，现从以下几方面探讨IPSD的发病机制。

1 IPSD发病机制

1.1 社会心理因素

有数据显示，社会心理因素在一定程度上可导致IPSD的发生[4]。通常情况下，缺血性脑卒中患者患病后脑功能受损，可出现一系列相对应的神经功能缺损表现，如肢体肌力减退导致自理能力、劳动能力等下降；面神经及其联络纤维受损会引起面瘫、口角歪斜等外貌改变；语言中枢等受损还会出现言语障碍，都会使患者心理负担加重。尽管在缺血性脑卒中发病后早期积极治疗，挽救缺血半暗带区域，但梗死核心区细胞已坏死，患者会遗留部分症状，躯体和社会功能下降，给患者形成心理负担，在一定程度诱发IPSD。

大部分患者存在基础疾病，如高血压、糖尿病等，或经头颅核磁检查显示颅内血管条件差，有再发缺血性脑卒中的可能，可导致患者心理状态失衡造成IPSD。而IPSD患者存在负性情绪，治疗配合度降低及睡眠、情绪等异常，使脑卒中后恢复缓慢，延缓脑卒中后康复。缺血性脑卒中和IPSD互相影响，严重降低患者的神经功能和日常生活能力。

1.2 神经解剖因素

神经解剖因素在IPSD发生过程中起作用，其原因在于脑内特定区域及其纤维束参与情感的调节[5]。左侧大脑半球缺血缺氧损伤后出现IPSD概率较高[6]。López-Espuela等[7]一项前瞻性研究纳入173名脑卒中患者，发病6个月后进行随访，观察到73名患者汉密尔顿抑郁量表评分≥13，其中病变部位在左侧者占48.4%，而右侧病变者仅占4.5%。此外，前额叶皮质、杏仁核、胼胝体、海马等区域与情绪有关，负责情绪调节，通过某种环路系统进行信息传递，急性缺血性脑卒中发生时损伤奖赏环路、皮质-皮质下神经环路等导致IPSD[8]。祁杰等[5]通过弥散张量纤维束成像计算各向异性分数以及神经纤维数量来观察缺血性脑卒中患者神经纤维情况，发现IPSD组患者联合纤维、联络纤维及投射纤维各向异性分数、数量均低于非IPSD组和正常组，且在IPSD组患者中病灶对侧各向异性分数、数量高于病灶侧。

1.3 神经递质学说

1.3.1 单胺类神经递质

既往研究显示，抑郁症与单胺类神经递质代谢有关，传统的神经递质如去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等含量高低已成为抑郁障碍诊断的生物标志，因此推测IPSD与缺血性卒中后造成神经递质代谢异常有关[9]。位于脑干网状结构中的神经元释放NE、5-HT，沿着轴突传递最终到达大脑皮层，调节情绪、睡眠等，缺血性脑卒中发生时单胺类递质神经元或其通路受损，降低NE、5-HT含量，患者出现抑郁情绪。IPSD的发生不仅与单胺类神经递质的代谢、传递有关，基因多态性也起着重要作用。Wang等[10]一项Meta分析印证了5-HT转运体基因启动子区域基因多态性，S等位基因的转录能力明显弱于L等位基因，造成5-HT低表达，是IPSD的危险因素。Zahrai等[11]缺血性脑卒中动物实验模型研究表明，出现抑郁行为的动物组可检测到低含量的5-HT、NE，使用氟西汀治疗1个月，完全逆转了抑郁行为表型，并部分逆转海马、杏仁核等部位FosB标记细胞的数量。

1.3.2 氨基酸类神经递质

近年来，越来越多的研究显示，缺血性脑卒中时氨基酸类神经递质谷氨酸(glutamate，Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyic acid，GABA)含量的变化可能参与IPSD的发病[9]。Glu在体内含量丰富，健康人脑组织中额叶、颞叶、海马、齿状回及小脑等均可发现Glu，通过谷氨酸-谷氨酰胺循环维持其含量稳定，当缺血性脑卒中发生时脑组织缺血缺氧，Glu释放增加、再摄取异常导致细胞外Glu过量，造成膜外钠离子、钙离子大量内流，导致神经元肿胀、神经功能损伤、神经细胞死亡，从而导致IPSD发生[12]。有研究表明，抑郁患者体内Glu/GABA比例失衡，经药物治疗后抑郁患者血清Glu降低、GABA升高，抑郁症状明显改善。Li等[13]动物实验研究表明，小脑顶核可能通过直接的小脑-下丘脑Glu能和GABA能投射参与IPSD发生。新的研究显示，血液中的Glu清除剂可以将血液中的Glu降解从而降低大脑Glu含量，动物实验研究证明Glu清除剂可有效改善IPSD组动物的抑郁行为[14]。

1.4 神经内分泌学说

下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamo-pituitary-thyroid axis，HPT轴)是一种反馈调节系统，缺血性脑卒中发生时HPT轴功能出现抑制，可能与IPSD的发生有关[15]。也有研究显示，下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)也与IPSD有关[16]。HPA轴调节糖皮质激素含量，对海马情感调节、学习记忆等有重要作用，且维持神经元的兴奋性需适量糖皮质激素。缺血性脑卒中发生时，HPA轴负反馈调节受损，糖皮质激素含量增加，损伤神经细胞，抑制海马颗粒细胞下区的神经干细胞增殖，造成海马区功能障碍，导致海马萎缩，出现抑郁情绪等[15]。另外，色氨酸和酪氨酸作为5-HT和NE的原料，由于肝脏在过量的糖皮质激素作用下生成色氨酸吡咯酶和氨基转移酶，分解代谢色氨酸和酪氨酸，原料减少导致5-HT和NE生成减少[17]，糖皮质激素还可以使5-HT传导系统受损，导致IPSD的发生[18]。Levada等[19]回顾分析既往文献显示，IPSD患者可检测到皮质醇增多，且通过检测IPSD患者被唤醒15 min、30 min、45 min时唾液皮质醇未见显著变化，可得出IPSD患者皮质醇觉醒反应迟钝的结论，印证了IPSD发生与HPA轴有关。Noonan等[20]一项Meta分析显示，地塞米松中度抑制IPSD患者皮质醇含量升高，OR=3.3，95%CI=1.3～8.4，推测地塞米松抑制试验有助于IPSD诊断。

1.5 神经营养因子学说

脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一种具有神经营养功能的蛋白，参与神经元分化、神经递质传递等，保护神经细胞生长，调节神经可塑性，与IPSD密切相关[9]。BDNF通过特定的信号传导通路调节神经干细胞增殖分化、修复损伤的神经元、保护现有的神经细胞，进一步发挥调节情绪等多方面功能。海马区和前额叶存在可以调控抑郁行为的信号通路，当BDNF减少或活性降低时，其下游丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶活性增强，从而导致IPSD的发生[21]。Xu等[22]汇总分析4项研究，包括499例缺血性脑卒中患者，随访确诊为IPSD者171例，发现IPSD患者血清BDNF含量显著下降。傅晓艳等[23]研究显示，IPSD大鼠模型中BDNF含量增加，可以通过发挥神经细胞保护作用达到减轻IPSD大鼠的抑郁行为。随着研究进展可见，BDNF基因(rs6265)多态性可能与缺血性脑卒中、BDNF含量降低、IPSD的发生相关，可能成为缺血性脑卒中易感性的预测因子[24]。Zhang等[25]建立IPSD大鼠模型，给予顶核刺激，可通过下调miR-382或miR-182表达增加BDNF表达，从而在IPSD治疗中发挥积极作用。

1.6 炎性细胞因子学说

缺血性脑卒中发生时，体内炎性细胞因子异常改变，脑组织缺血损伤越严重，促炎细胞因子如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α含量越高，激活吲哚胺2，3-双加氧酶，消耗色氨酸，降低5-HT原料，生成3-羟犬尿氨酸[26]，不仅直接造成5-HT减少，代谢产物还可以引起应激反应，促进氧自由基等合成，导致5-HT消耗增加，此外改变突触膜黏附性，降低5-HT受体密度、敏感性和功能；促进血清皮质醇表达增加，引起促肾上腺皮质激素的释放，影响HPA轴，进一步升高皮质醇；通过促分裂原活化蛋白激酶信号通路影响糖皮质激素受体失调，造成糖皮质激素与受体结合异常，抑制炎症反应减弱，进一步加重炎症反应；导致酪氨酸激酶受体B磷酸化异常，进一步影响BDNF与其结合，造成神经细胞生长受损，减少神经可塑性，增加IPSD风险。抗炎细胞因子如白介素-4、白介素-10、转化生长因子-β1起到与促炎细胞因子相反作用。唐文静等[27]汇总69篇文献表明，白介素-1、肿瘤坏死因子-α等不仅本身在IPSD发生时含量改变，其基因多态性也可以增加IPSD发生风险。Zhang等[28]给予缺血性脑卒中组大鼠小脑顶核电刺激可以观察到抑郁行为和局部脑血流量改善，猜测电刺激可以抑制小脑浦肯野细胞的凋亡来改善神经保护作用，降低炎性细胞因子mRNA 含量。

2 新生物学指标

根据上述学说，可以通过检测5-HT、Glu、白介素-1、肿瘤坏死因子-α、BDNF等生物学指标预测IPSD发生，但全面检测上述指标所需费用过高，且不切合实际，因此寻找特异性的IPSD生物学指标成为新的研究热点，随着研究进展，巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)和高迁移率族蛋白B1(high mobility group B1，HMGB1)受到了更多关注。

2.1 MIP-1α

缺血性脑卒中发生时，脑组织缺血缺氧造成的神经损伤可以促使MIP-1α的合成和分泌，可能通过多种机制相互影响、共同作用增加IPSD发生风险。首先，MIP-1α属于趋化因子，趋化炎性细胞，诱导白介素-1、肿瘤坏死因子-α等释放，激活2，3-双加氧酶，发挥炎性细胞因子作用引起IPSD；此外作为海马神经调节剂影响神经可塑性[29]，降低神经系统对抗刺激的抗应激能力，导致海马结构改变，影响神经解剖，增加罹患IPSD概率；另外，MIP-1α与脑血管内皮细胞受体相互作用破坏血-脑脊液屏障完整性，5-HT进入血液，导致脑组织内5-HT含量减少，改变神经递质含量，从而发生IPSD；还发现MIP-1α能发挥内源性致热源的作用升高脑内温度，导致下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素基因表达增加，造成下丘脑、垂体以及肾上腺皮质异常，糖皮质激素分泌亢进[30]，影响神经内分泌因素导致IPSD；再者，IPSD患者体内存在的慢性应激降低BDNF含量，神经营养因子减少，加重患者抑郁情绪，形成恶性循环。周晶等[31]研究纳入143例缺血性脑卒中患者，根据随访结果收集到42名IPSD患者，分析ROC曲线得出，MIP-1α预测IPSD灵敏度为78.57%，特异度为81.19%，证实了IPSD发生与MIP-1α含量升高有关，猜测检测该指标在预测IPSD发生上有一定价值。刘晓溪[32]选取80例IPSD患者，给予舒肝颗粒、黛力新等药物治疗后MIP-1α含量降低，同时可以观察到治疗后IPSD患者采用汉密尔顿抑郁量表评估抑郁，评分明显降低，有效降低MIP-1α含量，这可能成为一个IPSD新的治疗方向。

2.2 HMGB1

HMGB1是一种损伤相关蛋白，缺血性脑卒中发生时缺血缺氧刺激，神经细胞受损，存在于细胞核内的HMGB1释放至神经细胞外，查阅相关文献得出HMGB1也与多种IPSD发病机制相关。第一，HMGB1破坏血-脑脊液屏障，导致脑实质内5-HT含量降低，与神经递质学说相关，影响神经递质含量；第二，可以促进胰岛素样因子-1分泌，刺激肾上腺皮质细胞分泌糖皮质激素，升高皮质醇[18]，造成神经内分泌系统紊乱，从而导致IPSD发生；第三，调节炎症因子基因转录，诱导趋化因子、细胞因子等表达，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1，降低BDNF含量，与神经营养因子学说、炎性细胞因子学说紧密联系；第四，HMGB1促进血管内皮细胞炎症，促进血栓形成，加重缺血性脑卒中，增大缺血病灶面积，激活巨噬细胞、小胶质细胞，增加HMGB1分泌，产生级联反应，加重炎症反应，增加IPSD发生风险。Shan等[33]研究显示，在单因素Logistic模型分析中，较高的HMGB1含量与3个月时IPSD 风险增加有关，OR=1.24，95%CI=1.16～1.32(P<0.001)。樊军等[34]研究显示，HMGB1、miR-223-3p均与核因子-κB所致的炎症反应有关，检测到IPSD组患者血清HMGB1含量较非IPSD组高，而miR-223-3p低，单独检测时特异性差，二者联合检测可以预测IPSD。

3 小结

近年来缺血性脑卒中发病率逐年升高，而IPSD作为其并发症发病率也呈上升趋势，不仅对患者躯体造成影响，而且不利于患者心理健康。IPSD明确的发病机制研究尚不完善，但根据目前研究显示，IPSD与神经递质机制、神经内分泌机制、神经营养因子机制、炎性细胞因子机制等多种机制相互作用，最终介导抑郁的发生。同时，现有文献及临床实验研究表明，缺血性脑卒中发生时MIP-1α和HMGB1合成及分泌显著增加，而在IPSD患者血清中二者含量亦显著高于非IPSD患者，提示MIP-1α和HMGB1具有成为IPSD新生物学指标的潜力。但目前尚缺乏相关的大样本、多中心、高质量的临床研究支持，因此二者与IPSD发病的关系有待进一步研究与探讨。