某二级医院2019—2020年亚胺培南西司他丁钠使用情况分析

杨晴晴，冯正录，杨翠兰，杨蓉蓉，马冬妮

亚胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类抗菌药物，因其具有强大的抑制细菌细胞壁合成的作用，可杀灭绝大部分G+和G-需氧和厌氧菌，具有抗菌活性强、抗菌谱广等特点，且对一些易对其他抗菌药物产生耐药性的细菌，如铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌等也具有抗菌活性，特别是对ESBLs阳性的肠杆菌科细菌具有很强的抗菌活性。此类药物的临床适应证广，尤其是在治疗多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用[1]。CHINET数据显示，最近几年部分细菌对碳青霉烯类耐药率逐年上升，与碳青霉烯类药物临床不合理使用密切相关。甘肃省敦煌市医院为二级甲等综合性医院，本文旨在分析我院2019—2020年亚胺培南西司他丁钠使用情况，分析其合理性，以期促进亚胺培南西司他丁钠的临床合理使用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取2019—2020年甘肃省敦煌市医院所有使用亚胺培南西司他丁钠患者的《特殊使用抗菌药物使用审批表》，分析患者年龄、性别、诊断、实验室检查、用药情况、微生物送检率以及药敏试验等。

1.2 方法 使用Excel记录数据，采用回顾性研究方法，依据原卫生部《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》、医政医管局2018年印发的《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》及药品说明书等，分析亚胺培南西司他丁钠的使用情况。

2 结 果

2.1 资料来源 我院2019—2020年使用亚胺培南—西司他丁钠患者70例，其中男51例(72.86%)，女19例(27.14%)；年龄1 h～86岁，平均年龄(54±24)岁，中位年龄63岁，>60岁36例(51.43%)，新生儿6例(8.57%)。

2.2 平均住院时间及主要分布科室 住院时间2～76 d，平均住院13.6 d；消化肿瘤科19例(27.14%)，感染科14例(20.00%)，呼吸肾病科9例(12.86%)，儿科9例(12.86%)，重症医学科7例(10.00%)，其他科室12例(17.17%)。

2.3 病原学分布及检测 70例患者中，进行病原学检测49例，送检率为70.00%，送检标本主要是痰液24例(48.98%)、血液11例(22.45%)、分泌物6例(12.24%)、咽拭子3例(6.12%)，其他标本5例(10.20%)。其中培养结果阴性26例(53.06%)，阳性23例(46.94%)。检出率前3位细菌为ESBLs阳性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌，见表1。

表1 70例患者病原学送检及检出情况

2.4 合理性分析 70例患者中，不合理使用率为32.86%(23/70)，其中无适应证用药16例，用法用量不适宜7例。

2.4.1 无适应证用药：70例患者中，无适应证用药16例，占不合理用药的22.86%(16/70)，包括：(1)部分非重症感染患者，初始经验治疗给予青霉素类、头孢类或氨基糖苷类等治疗失败，未进行相关实验室检查、用药调整等，直接升级为亚胺培南西司他丁钠，占75.00%(12/16)；(2)非免疫缺陷患者轻中度感染经验性治疗，占12.50%(2/16)；(3)培养结果与用药不符，如标本培养出金黄色葡萄球菌和MRSA，医师开具亚胺培南西司他丁钠的医嘱，占12.50%(2/16)。

2.4.2 用法用量不适宜：70例患者中，给药频次以每8小时1次占比最大，占72.86%(51/70)，其次为每12小时1次，占21.43%(15/70)，每6小时1次给药仅占5.71%(4/70)；除体质量≤40 kg儿童给药剂量根据患儿体质量进行计算外，成人肾功能降低7例，均未根据肌酐清除率调整剂量。用法用量见表2。

表2 70例患者用法用量情况

2.4.3 使用前是否进行申请：调查发现，由于我院特殊使用级抗菌药物管控严格，无申请表不予发药，紧急使用仅限1 d，我院所有使用亚胺培南西司他丁钠患者均填写《特殊使用级抗菌药物使用申请表》，但存在少数患者申请表填写不规范，如使用理由中必须回答问题填写不全，审核签字无会诊医师签字等。

2.4.4 用药合理性评分：依据《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》对70例使用亚胺培南西司他丁钠患者进行评分。结果显示，评分为100分30例(42.86%),90分13例(18.57%)，80分11例(15.71%),0分16例(22.86%)。使用前未进行病原学检测和肾功能降低未进行剂量调整为主要的扣分因素，无适应证用药、颅脑损伤及癫痫患者使用亚胺培南西司他丁钠为主要不合理用药原因。

3 讨 论

3.1 一般情况分析 我院申请使用碳青霉烯类抗菌药物的主要科室为消化肿瘤科、感染科、呼吸肾病科及儿科，主要原因为前三个科室住院患者多为基础疾病多、免疫力低下的老年患者，由于新生儿重症监护室的建立，使我院收治更多儿科危重患者，由于新生儿感染可选择的药物少，导致儿科重症监护室近两年申请使用亚胺培南西司他丁钠的患儿居于高位。

3.2 药物选择及病原学监测 由于我院无碳青霉烯类的其他品种(如美罗培南等)，部分颅内感染患者均使用亚胺培南西司他丁钠治疗。有研究结果显示亚胺培南西司他丁钠与美罗培南均可导致神经系统毒性，发生率为0.01%～3.00%，临床症状主要为头痛、惊厥或癫痫发作，诱发因素为肾脏损伤或中枢神经系统疾病[1]。亚胺培南西司他丁钠可降低癫痫发作的阈值而增加癫痫发作的风险，与美罗培南相比，亚胺培南西司他丁钠的中枢神经系统毒性相对更高，为减少不良反应的发生，合并中枢神经系统疾病的感染患者不推荐选用亚胺培南西司他丁钠，建议选择神经系统毒性相对更小的美罗培南[2-5]。根据建议进一步完善我院的抗菌药物目录。

丙戊酸钠为一线广谱抗癫痫药，临床上对各类型癫痫均有一定疗效。但有研究表明，碳青霉烯类抗菌药物(美罗培南、亚胺培南、比阿培南及厄他培南等)与其联用时，可导致丙戊酸钠血药浓度显著降低，且不能通过提高剂量而增加[6]。我院无使用亚胺培南西司他丁钠联合使用丙戊酸钠情况。《碳青霉烯类临床应用评价细则》[7]指出亚胺培南西司他丁钠应避免与更昔洛韦联合使用，因为同时接受亚胺培南西司他丁钠和更昔洛韦治疗的患者报告了无明显特征的癫痫发作，除非潜在益处大于风险，否则不应同时使用。我院有2例联合使用更昔洛韦，因此建议临床医师加强对特殊使用级抗菌药物相关说明书、指导原则、指南、专家共识等的学习，促进此类药物的合理使用，避免因不合理用药导致不良反应发生。

重症感染患者抗感染经验性治疗的要求是早期、广谱、充分；碳青霉烯类作为经验性治疗方案之一，加速了碳青霉烯类抗菌药物的应用。耐酶为碳青霉烯类最突出的特点，产ESBL稳定，因此常作为首选[7-8]。建议临床医师经验用药时，根据既往的细菌培养和医疗机构的药敏结果进行针对性的经验性治疗。非重症肺部感染、急性胰腺炎的患者，初始经验治疗失败，药敏结果尚未出结果前，建议先根据抗菌药物的PK/PD、患者的临床治疗反应调整抗菌药物的给药剂量、给药频次或静脉滴注持续时间，待药敏结果出来后，再根据药敏结果及临床治疗效果调整抗菌药物[9]。皮肤软组织感染、胃十二指肠溃疡的非重症患者的治疗，无药敏试验结果，不推荐经验性使用亚胺培南西司他丁钠治疗；儿童发生感染时，应及时正确地采集微生物标本，应依据标本培养及药敏试验结果合理选择合适的给药方案，通过病原学诊断尽早实施目标性治疗。这就要求我院医师熟练掌握疾病常见的病原菌、病原菌的特点及抗菌药物的作用机制，合理使用抗菌药物，延缓及减少细菌耐药发生。另外，从送检率方面来说，我院临床医师对微生物送检及病原学监测已较重视，但仍未达到特殊使用级抗菌药物微生物送检率80%的要求[10]，且微生物送检的标本以痰标本居多(48.98%)，建议提高送检无菌标本的比例，并进一步提高对使用抗菌药物前微生物送检的重视。

3.3 用法用量调整 亚胺培南西司他丁钠是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，含有两种成分：(1)亚胺培南又称亚胺硫霉素，是一种新型的β-内酰胺抗生素；(2)西司他丁为脱氢肽酶抑制剂，由于亚胺培南在体内易被脱氢肽酶水解失活，与西司他丁组成复方制剂可阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高亚胺培南原型药物的浓度。亚胺培南西司他丁钠主要经肾脏排泄[11]，肾功能不全患者或存在肾功能下降的老年患者建议依据肌酐清除率调整给药剂量，避免因给药剂量不适宜发生药物不良反应。新生儿亚胺培南西司他丁钠剂量[12]：<7 d新生儿20 mg·kg-1·12 h-1；7～21 d新生儿20 mg·kg-1·8 h-1；21～28 d新生儿20 mg·kg-1·6 h-1。儿童和新生儿亚胺培南西司他丁钠说明书推荐的剂量：(1)儿童体质量≥40 kg，可按成人剂量给予。(2)儿童和婴儿体质量<40 kg者，可按15 mg/kg，每6小时1次给药，每天总剂量不超过2 g。成人推荐剂量：(1)肾功能正常和体质量≥70 kg的成年患者使用亚胺培南西司他丁钠静脉滴注的剂量见表3。(2)治疗肾功能损害的成年患者，可用下列步骤决定亚胺培南西司他丁钠的减少剂量：首先根据感染的特征，从表3中选定每天总剂量，然后根据表4的每天总剂量和患者肌酐清除率范围，再从表4中选择合适的剂量。体质量<70 kg的患者，给药剂量需进一步按比例降低。建议临床医师依据疾病严重程度及患者的肾功能调整药物的给药剂量和给药时间间隔。

表3 肾功能正常和体质量≥70 kg的成年患者使用亚胺培南西司他丁钠静脉滴注的剂量

表4 肾功能正常和体质量≥70 kg的成年患者使用亚胺培南西司他丁钠静脉滴注的剂量降低安排

3.4 会诊评价 自2009年，原国家卫生部将碳青霉烯类药物列为“特殊使用”级抗菌药物[13]，我院进行HIS系统处方权限的限制，特殊使用级抗菌药物仅限于副主任及以上职称医师使用，所有病例均无越级使用亚胺培南西司他丁钠情况。

调查结果显示，我院碳青霉烯类抗菌药物使用前均进行申请，但由于未制定我院特殊使用级抗菌药物管理规范，未成立特殊使用级抗菌药物会诊专家组，特殊使用级抗菌药物使用会诊不规范，导致抗菌药物选用级别过高。合理使用特殊使用级抗菌药物对减少医疗资源浪费、提高医疗质量、延缓细菌耐药性具有重要意义[8]。目前，我院制定了特殊使用级抗菌药物使用管理规范，并成立了特殊使用级抗菌药物会诊专家组，接下来将对全院医师进行特殊使用级抗菌药物使用培训，杜绝走形式的签字会诊。有研究发现通过临床药师进行药学干预不仅可规范特殊使用级抗菌药物临床应用，还可减少治疗费用、节约医疗资源，同时也可提高患者的治疗效果[14]，因此我院临床药师将针对特殊使用级抗菌药物开展专档管理，在患者使用特殊使用级抗菌药物前，对患者病情进行综合评估，协助医师为患者制定个体化给药方案。

我院部分科室为快速达到治疗效果，部分非重症的胰腺炎、胆管炎及骨髓炎的患者有时优先选用亚胺培南西司他丁钠。也有部分初始经验治疗失败的病例，未及时有效的对病原学及实验室检查进行动态监测，导致患者预后较差。建议医务人员在治疗过程中，结合患者对治疗的反应，动态监测炎性指标，如C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及降钙素原(PCT)等[15]，同时结合影像学检查，为患者制定个体化的给药方案，综合指导抗菌药物的合理使用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。