眼内淋巴瘤患者化学药物治疗后的眼底变化

李 莹，张鸿瑫

淋巴瘤是淋巴组织的恶性肿瘤，以眼部及脑部原发的伴中枢神经系统和全身恶性淋巴瘤多见。原发眼内淋巴瘤(primary retinal lymphoma, PIOL)是原发中枢淋巴瘤(primary central nerve system lymphoma, PCNSL)的亚型,又称原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(primary vitreous retinal lymphoma, PVRL)[1]；转移性眼内淋巴瘤也称转移性视网膜淋巴瘤(systemic metastatic retinal lymphoma, SMRL),主要通过血液播散至眼内。PIOL因其自主症状多不明显,多在眼底检查时发现视网膜或脉络膜病灶，所以其早期发现和诊断，主要基于完善的眼底检查。PVRL及SMRL的治疗目的是清除眼内病灶，减少或延缓PCNSL的发生和(或)复发，治疗以眼局部或全身化学药物治疗(简称化疗)联合放射治疗(放疗)为主，目前临床尚无统一的治疗指南[2,3]。眼局部化疗的优势是可使药物在眼内达到有效治疗浓度，减少用药频率和剂量，减轻或避免全身用药带来的不良反应。眼部的放化疗并发症包括放射性视网膜病变、玻璃体出血、干眼、结膜炎、新生血管性青光眼、视神经萎缩、白内障等[4,5]。本文旨在探讨眼内淋巴瘤患者化疗后的眼底变化。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015-01至2021-12就诊于解放军总医院第一医学中心眼科，明确诊断为眼内淋巴瘤的患者。诊断标准：光镜下根据淋巴瘤病理学明确诊断为眼内淋巴瘤，经肿瘤组织病理学分型。纳入标准：给予眼部或全身联合化疗；化疗后眼底有明显视神经、视网膜改变。排除标准：合并其他全身疾病，或为其他疾病引起的眼部病变患者。共11例(15只眼)，患者发病年龄47～67岁，平均(55.9±10.3)岁，所有患者确诊后经单纯眼部化疗或联合全身化疗后发生眼底改变。

1.2 方法 所有患者均进行了系统的全身及眼部病史采集、全身检查、眼科专科检查及病理检查分型。确诊淋巴瘤并确定病理分型，给予眼部单纯或眼部联合全身化疗，观察患者化疗后1、3、6、12、24个月眼底变化。随访截止时间为2022-05。

2 结 果

2.1 脑部淋巴瘤合并眼内淋巴瘤 只有1例，男，47岁。脑淋巴瘤化疗+干细胞移植治疗2个月后左眼确诊眼内淋巴瘤，病理诊断大B细胞淋巴瘤，眼底表现：眼底视神经高度水肿，表面毛细血管扩张出血，视网膜动脉变细大多呈白线状改变，静脉纡曲扩张，血管旁散在斑片状浅层出血，视网膜整体水肿，视网膜下斑片状黄白病灶，视网膜层间渗出可见，黄斑区视网膜水肿。给予眼部全身化疗3个月后左眼眼底表现：视盘水肿高度减低，表面毛细血管扩张出血增多；视网膜动脉血全部白线状改变，静脉纡曲扩张减轻，网膜整体水肿恢复，渗出明显减少，但可见斑片状灰白病灶，黄斑区水肿减轻。6个月后眼底表现：视盘色白，视神经萎缩明显，视网膜动脉白线状改变，视网膜静脉变细，多处二级分支以下血管闭塞，视网膜见密集斑片状萎缩斑，累及黄斑区，脉络膜血管裸露(图1)。

图1 脑部淋巴瘤合并眼内淋巴瘤化疗前及化疗后3、6个月后眼底表现

2.2 全身多发淋巴瘤合并眼内淋巴瘤 共7例，5例为大B细胞淋巴瘤，2例为NK细胞淋巴瘤，给予眼内局部联合全身化疗，3个月后5例出现单眼视网膜血管闭塞，4例伴双眼视神经水肿。1例单眼视网膜水肿视网膜动脉栓塞黄斑区出血。

病例1，女，55岁，全身多发淋巴瘤，同时确诊左眼眼内淋巴瘤，病理分型为NK细胞型，给予眼部联合全身化疗。3个月后眼底表现：单眼视盘水肿、视网膜下出血。眼底图左眼视盘潮红水肿，表面血管扩张，多处梭形出血，视网膜静脉血管明显纡曲扩张，多处静脉旁小片梭性出血可见，颞侧血管弓内网膜整体隆起，视网膜下深层出血可见，表面视网膜血管走行可见，周围多处斑点状渗出可见，余象限视网膜未见明显异常(图2)。

图2 全身多发淋巴瘤合并单眼眼内淋巴瘤NK细胞瘤化疗后3个月眼底

病例2，男，53岁，全身多发淋巴瘤同步确诊双眼眼内淋巴瘤，病理分型大B细胞型，干细胞移植联合全身化疗。术后3个月眼底表现：左眼视盘潮红，中度水肿，表面整体白色棉绒斑遮蔽，周围出现毛细血管梭性出血，视盘周围乳斑水肿，1PD内网膜轻度水肿，视网膜血管走行正常，视网膜及黄斑区未见明显异常。右眼视盘轻度潮红，边界欠清，余未见明显异常(图3)。

图3 全身多发淋巴瘤合并双眼大B细胞瘤干细胞移植联合全身化疗后3个月眼底

视盘水肿，表面血管旁出血可见，视网膜动脉细，静脉走行迂曲，轻度扩张，视盘颞侧至血管弓内大片视网膜下出血积存，视网膜表面浅层毛细血管小片出血，病灶界清颞侧边缘见少量点状渗出，后极部视网膜一级静脉管壁多处可见梭性出血，中周部视网膜未见明显异常。

右眼视盘鼻侧轻度水肿边缘乳斑束水肿，界欠清，视网膜血管未见明显异常，视网膜及黄斑区未见明显异常。左眼视盘潮红水肿，360度星形棉绒斑及梭形出血，后极部视网膜动脉节段变细，静脉走行可，余视网膜及黄斑区未见明显异常。

2.3 霍奇金淋巴瘤 共2例，全身化疗3个月后出现单眼视盘水肿。病例1，女，59岁。霍奇金淋巴瘤同步确诊右眼眼内淋巴瘤，全身化疗后3个月眼底表现：右眼视盘潮红中度水肿，视盘周围乳斑束水肿，1视盘直径内视网膜轻度水肿，视网膜血管走行正常，视网膜及黄斑区未见明显异常。左眼未见明显异常(图4)。

图4 霍奇金淋巴瘤化疗后3个月眼底

右眼视盘潮红水肿，周围乳斑束水肿，视网膜血管走行比例正常，视网膜及黄斑区未见明显异常。左眼未见明显异常。

2.4 B淋巴母细胞性白血病 1例全身化疗2个月后出现双眼视盘水肿。

3 讨 论

我国淋巴瘤最常见为弥漫性大B细胞淋巴瘤，约占66.31%，其次为T细胞及NK细胞淋巴瘤(21.38%)，霍奇金淋巴瘤(8.54%)[6.7]。眼内淋巴瘤发病率有所升高，眼内淋巴瘤极少部分为原发性眼内淋巴瘤，通常所述眼内淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤转移至中枢神经系统淋巴瘤(NHL-CNS)。眼内淋巴瘤多起源于脑、脊髓和脑膜等，后期80%为双眼发病。眼内淋巴瘤的临床特征属于非特异性的，大多数有中枢神经系统表现。眼部主要症状可表现为视力下降、视物模糊、“飞蚊症”、眼痛畏光等；也可表现为前后节或全葡萄膜炎、视网膜血管炎、视神经炎等[8]。无医疗干预情况下眼内淋巴瘤的病情进展迅速，特有的病变特征为视网膜多发黄白色病灶，边界清晰，玻璃体大量存积肿瘤细胞，视神经受累，视网膜血管炎性表现。确诊淋巴瘤的最终依据为腰穿脑脊液，玻璃体腔穿刺取细胞学标本，恶性细胞呈多形性改变。有研究报道，超过50%的眼部首诊病例同时或随后发现中枢神经系统侵犯，无医疗干预情况下，NHL-CNS眼部症状出现至中枢神经系统症状出现平均需29个月[9，10]。20～36个月出现眼外播散，中枢神经系统受侵犯后不予治疗存活时间仅限数周。虽然致死性强，但此病发病初期对激素治疗敏感，化疗、放疗有效率很高。

淋巴瘤治疗包括单独放疗或联合放疗、局部或全身化疗以及自体造血干细胞移植疗法等。但因放疗及化疗的不良反应较大，越来越多的肿瘤科医师正努力减少用药的种类及剂量[11]。对于眼内淋巴瘤现报道多给予单纯眼部或全身同步化疗，部分患者疗效基本等同联合放疗化疗[12]。国际报道多建议眼局部化疗仍应作为首选疗法，可局部注射甲氨蝶呤和利妥昔单抗，全身相关病变者应进行全身系统性治疗。2015 英国神经肿瘤学会关于采用眼内局部治疗的有效性以及局部化疗的禁忌证做出了进一步的补充说明[13]。长期随访研究结果表明，虽然系统性的化疗能延缓病情的发展，但是并不能阻止[14]。化疗药物主要不良反应有肾小管的损伤，可造成急性肾衰竭，可同时口服叶酸避免药物的相互作用，其次可使机体出现发热、贫血、血小板减少及败血症等，化疗后患者的5 年生存率可达55.8%[15]。

本组11例(15眼)确诊眼内淋巴瘤并经眼部及全身化疗，由于发病早期确诊并行全身联合眼内化疗。术后1、3、6、12个月定期观察，眼底未见淋巴瘤复发性改变，腰穿脑脊液检查及玻璃体腔取样病理确诊未见患者中枢神经系统受累，玻璃体未见肿瘤细胞。本组病例眼内淋巴瘤中，弥漫型大B淋巴瘤6例，NK细胞型淋巴瘤2例，非霍奇金淋巴瘤2例，血液B细胞淋巴瘤1例。化疗后最多见的眼底改变为视神经为水肿、出血、萎缩。治疗早期80%于化疗术后 1～3个月出现视神经水肿。化疗后1～3个月出现后极部及黄斑区出现的占40%。本组2例(3眼)出现此项改变。本研究显示，化疗后眼内淋巴瘤患者眼底肿瘤呈稳定状态，全身淋巴瘤病情增长呈缓慢或抑制状态，患者生存率和生活质量提高。但化疗后眼内视神经水肿、视网膜血管闭塞、视网膜黄斑区出血的情况也随之发生，提示我们对眼内淋巴瘤眼部及全身化疗的同时一定要高度重视眼内视神经、视网膜缺血萎缩性改变的治疗与维护，进一步增强治疗过程中对视神经及视网膜血管的保护性治疗。