神经外科Ⅰ类切口围手术期使用头孢呋辛和头孢曲松预防颅内感染临床效果比较

王之舟，高一铭，2，徐忆纯，刘琛，沈江华，褚燕琦

(1.首都医科大学宣武医院药学部，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053；2.首都医科大学药学院临床药学系，北京 100069；3.遵义医科大学药学院，遵义 563000)

神经外科手术后脑膜炎(post-neurosurgical-meningitis，PNM)是神经外科Ⅰ类切口手术患者最严重的术后并发症，发生率4.6%～25%[1]，会导致严重的神经系统后遗症，提高致残率和死亡率，延长住院时间，增加医疗费用[2]。预防性使用抗菌药物可使开颅手术术后感染率降低约75%[3]。第1代和第2代头孢菌素头孢唑林、头孢呋辛被国内外指南[4-5]推荐用于神经外科Ⅰ类切口手术的预防用药。第3代头孢菌素头孢曲松具有抗菌谱广、半衰期长等特点，自20世纪90年代起被用于神经外科手术预防用药[6-7]。笔者在本研究选择3种神经外科Ⅰ类切口手术病例，旨在比较预防性应用头孢呋辛和头孢曲松对PNM的预防效果及药物经济性。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性调查2020年7月1日—2021年3月31日于我院神经外科接受3种固定术者行脊柱融合术、微血管减压术和听神经瘤切除术患者的病例资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②使用头孢呋辛或头孢曲松预防手术部位感染；③病历资料完整。排除标准：①既往相同术区手术史；②术前已使用抗菌药物治疗细菌性感染；③术后无理由更换预防抗菌药物；④住院期间非感染性原因2次手术。共纳入符合纳入和排除标准的患者386例，根据患者预防用药品种，分为头孢呋辛组176例，头孢曲松组210例。

1.2观察指标 收集患者术前基本信息(性别、年龄、体质量指数、肝肾功能、营养状态、既往病史、吸烟史、变态反应史等)，手术信息(美国麻醉师协会评分、手术时长、术中出血量、引流情况)，抗菌药物预防使用情况(用法用量、预防给药时机、预防疗程等)、转归(是否发生PNM及住院时间)及经济学指标(住院总费用、药品总费用及抗菌药费用)，见表1，对相关数据进行统计分析。

表1 3种神经外科Ⅰ类切口手术患者临床资料及手术情况

1.3预防用药合理性 评价标准参考《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》，对入组病例预防用药合理性评价：①切皮前0.5～1 h预防性给药；②术中失血≥1 500 mL追加1剂预防用药；③手术时间>3 h追加1剂预防用药。头孢曲松组满足①②，头孢呋辛组满足①②③，评价为合理。

1.4PNM诊断标准 参考《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识(2021)》[8]及2017年美国感染性疾病学会公布的《医疗相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》[9]，制订PNM诊断标准[10](符合病原学诊断和临床诊断其中1项可确诊)：

(1)病原学诊断：脑脊液培养阳性。(2)临床诊断：①脑脊液常规生化异常，脑脊液呈脓性和(或)同时满足白细胞>100×106·L-1、多核比>50%、脑脊液葡萄糖<40 mg·dL-1；②体温>38 ℃；③脑膜刺激征阳性；满足①，同时②或③至少满足1项。

2 结果

2.1两组患者围手术期预防用药情况 根据预防用药合理性评价标准，头孢呋辛组与头孢曲松组围手术期预防用药合理率分别为43.75%(77/176)和41.90%(88/210)，差异无统计学意义。

2.2两组患者术后PNM比较 386例神经外科Ⅰ类切口手术患者中，头孢呋辛组术后PNM发生率为6.82%，头孢曲松组术后PNM发生率为5.24%，两组差异无统计学意义，不同手术术后PNM发生率，见表2。

表2 2组患者术后PNM对比分析

在23例PNM病例中，3例听神经瘤切除术患者脑脊液培养阳性，阳性率13.04%。其中头孢曲松组2例，脑脊液培养人葡萄球菌、粪肠球菌；头孢呋辛组1例，脑脊液培养肺炎克雷伯菌。进一步分析围手术期预防用药合理的病例，头孢呋辛组与头孢曲松组术后PNM发生率分别为2.60%(2/77)和3.41%(3/88)，差异无统计学意义。

2.32组患者住院时间和直接医疗成本比较 总体住院时间方面，预防用药组差异无统计学意义，脊柱融合术患者平均住院时间最短，微血管减压术和听神经瘤切除术患者中，头孢呋辛组平均住院时间显著短于头孢曲松组(P<0.05)。总体住院总费用方面，不同预防用药组患者差异无统计学意义(P=0.16)，但在不同手术患者间，两组住院费用差异无统计学意义。在药品费用及抗菌药费用方面，头孢呋辛组显著低于头孢曲松组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 3种神经外科Ⅰ类切口手术患者住院时间和经济学成本比较

3 讨论

3.1头孢呋辛与头孢曲松预防感染效果相当 在神经外科Ⅰ类切口手术PNM发生率方面，头孢曲松与头孢呋辛预防效果相当，没有显著性优势，与既往的研究结果一致。尚不支持第3代头孢菌素在神经外科Ⅰ类切口手术预防感染效果优于第1代和第2代头孢菌素[11-12]。

头孢呋辛为第2代头孢菌素，对甲氧西林敏感的革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等抗菌作用强，且对敏感的革兰阴性菌如肠道杆菌、克雷伯杆菌及变形杆菌具有抗菌活性。头孢曲松属于第3代头孢菌素，增强对β-内酰胺酶的稳定性，大幅增强对革兰阴性菌的覆盖及抗菌强度，对葡萄球菌属活性低于第1代和第2代头孢菌素。而神经外科Ⅰ类切口手术中可能的污染菌为定植于皮肤的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。革兰阳性菌是神经外科术后颅内感染最常见的病原菌[13]，脑脊液分离率占阳性培养结果的59.3%～82.0%[14-15]。在一项比较两药用于神经外科手术部位感染预防效果的研究中，建议围手术期抗菌药物预防应更好地覆盖金黄色葡萄球菌[16]。

不同神经外科手术PNM发生率差异显著[17]。脊柱融合手术因很少打开硬脊膜，PNM发生率最低，文献报道深部感染发生率0.49%～1.3%[18-19]。本研究186例脊柱融合术患者中，1例寰枢椎融合术患者围手术期使用头孢曲松预防，术中出现脑脊液漏，术后腰椎穿刺提示感染行腰大池置管引流术联合头孢曲松治疗13 d，患者痊愈出院。微血管减压术后PNM发生率0.26%～2%[20-21]。本研究中PNM2例，发生率为1.49%。2例患者分别使用头孢呋辛和头孢曲松预防感染，脑脊液培养均未检出细菌，均留置腰池引流，并将抗菌药物调整为万古霉素联合美罗培南经验性静脉治疗后改善，抗菌药物疗程分别为9和10 d。听神经瘤切除手术入路经颅后窝，术后PNM发生率于高于入路手术，文献报道发生率5.5%～9.85%[22]。本研究中听神经瘤切除术PNM总体发生率高于文献报道，但头孢呋辛与头孢曲松组间PNM发生率比较差异无统计学意义。3例明确病原学诊断，1例头孢呋辛预防病例脑脊液培养为革兰阴性菌，2例头孢曲松预防病例脑脊液培养为革兰阳性菌。既往研究中也有类似的报道，接受头孢曲松预防的患者更有可能从伤口分离出葡萄球菌[23-24]，推测可能与2种药物之间的抗菌谱差异有关。

3.2头孢呋辛预防感染经济性更具优势 神经外科患者住院总费用主要受手术及材料费用影响，药品费用占住院总费用4%～15%，预防用药费用差异对患者的住院总费影响不大。本研究中头孢呋辛组平均住院时间短于头孢曲松组，且在开颅手术组别中差异有统计学意义，分析可能与头孢呋辛组患者更加规范的预防用药疗程有关。头孢呋辛与头孢曲松的每日药品价格分别为26.55元和98.76元，药品价格差异造成两组患者药品费用和抗菌药费用之间差异有统计学意义。金雪峰等[12]研究中也证实头孢呋辛的经济学优势。

随着国家药品集中带量采购的深化改革部署，2种药品间价格的差异将缩小甚至倒置，未来可能需要重新评价两种药物围手术期预防感染的经济学结果，并应该将两者预防用药期间可能存在的安全性问题纳入考量。

3.3头孢曲松预防感染的潜在安全性风险 在青霉素和头孢菌素类抗菌药物中，头孢曲松对正常肠道菌群的影响最为突出[25]，主要受到其独特的药动学特征的影响。头孢曲松的胆汁排泄率及清除半衰期显著高于其他头孢菌素，在结肠内药物浓度高，作用时间长，粪便中肠杆菌科细菌被清除或显著抑制，肠球菌、乳酸杆菌过度生长，造成肠道菌群紊乱，大量内毒素产生，腹腔胀气等症状。另外，第3代头孢菌素扩大对肠杆菌科细菌的抗菌谱与抗菌活性。即使仅单剂注射1次，也可以观察到头孢曲松在菌群失调、抗生素相关性腹泻、艰难梭菌定殖或感染性结肠炎的发生率高于头孢呋辛[26-28]。医疗机构限制第3代头孢菌素过度使用与艰难梭菌相关性腹泻的发生率降低相关[29]。

研究证实第3代头孢菌素的广泛使用是选择产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)病原体和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的危险因素[30]。头孢曲松用药频度与肠杆菌科细菌耐药率呈正相关。同时肠道菌群紊乱会失去其原有的屏障保护作用，使非优势菌或耐药病原菌感染风险升高，细菌耐药性升高，可选择有效治疗药物将受到更多的限制[31]，理想的手术预防用药不宜选择术后感染的经验治疗用药[32]。头孢曲松不易透过未感染患者的血脑屏障，脑脊液/血药浓度比值约0.007，在脑膜炎患者的脑脊液分布高，比值约0.1，脑脊液药物浓度显著高于敏感病原菌10MIC。头孢曲松用于Ⅰ类切口手术预防并无优势，头孢曲松应该保留用于脑膜炎患者的经验性治疗药物[33]。

预防性使用抗菌药物不能替代严谨规范的无菌手术操作程序，抗菌药物仅应作为适当的手术辅助工具才能发挥最大效用。围手术期预防性抗菌药物的理想选择包括：以最常见的病原微生物为目标，具有尽可能窄谱的抗菌活性；最少的不良反应；相对低的经济学成本；不易诱导耐药性和二重感染。头孢呋辛在预防PNM有效性方面与头孢曲松相近，但安全性及经济性方面更具备优势，仍建议头孢呋辛作为神经外科Ⅰ类切口手术的预防用抗菌药物。