HER2阳性乳腺癌新辅助化疗疗效的影响因素及列线图预测模型建立

霍翔，吴兵，方德根，任彦红，陈必刚，李春雷，王鹏，孙义军

(宣城市人民医院,安徽 宣城 242000)

据2020年全球癌症数据[1]显示，乳腺癌新发病例约230万，居女性癌症死亡之首。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌是一种特殊的乳腺癌亚型，占乳腺癌的15%～25%[2]。相较于其他类型的乳腺癌，其侵袭性较强，早期易转移，远期预后较差。临床研究[3]显示，新辅助化疗(NAC)是局部进展期乳腺癌的经典治疗方案，适用于肿物较大、已发生淋巴结转移、HER2阳性、三阴性及不宜行保乳手术却有保乳需求的患者。既往研究[4]表明，乳腺癌NAC后获得病理完全缓解(pCR)与患者预后相关，一般提示预后良好。有研究[5]显示，HER2阳性乳腺癌行NAC后获得pCR患者无病生存期及总生存期均明显增加。但仍有超过半数的HER2阳性乳腺癌对NAC不敏感，从而延误最佳治疗时机，失去对疾病的永久控制。因此，在NAC前筛选出影响疗效的因素，早期预测患者对NAC的反应尤为重要。虽然目前对NAC疗效预测的研究较多[6-7]，但尚未形成一致性结论，且针对HER2阳性乳腺癌的预测报道较少。本研究旨在探讨HER2阳性乳腺癌NAC疗效的影响因素及列线图预测模型的建立。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2022年1月宣城市人民医院收治的96例HER2阳性乳腺癌患者为研究对象，根据NAC是否获得病理完全缓解(pCR)分为pCR组(n=36)和非pCR组(n=60)。本研究经院伦理委员会审批，患者及家属知情同意。纳入标准：(1)女性患者；(2)在NAC前行肿物穿刺活检，经病理学检查确诊为乳腺癌[8]；(3)经免疫组化染色或荧光原位杂交技术确定为HER2阳性；(4)NAC前未实施其他任何抗肿瘤治疗；(5)NAC至少完成4周期；(6)化疗结束后均行根治性手术；(7)NAC后及手术后均行疗效评估；(8)治疗期间均接受乳腺常规影像学检查，且图像清晰，临床病理资料完整。排除标准：(1)合并其他系统的恶性肿瘤；(2)NAC期间接受其他抗肿瘤治疗；(3)男性；(4)合并严重心、肝、肾、脑疾病；(5)妊娠、哺乳期女性；(6)不能耐受NAC治疗；(7)伴有精神疾患，且不能配合治疗。

1.2 方法

所有患者均接受紫杉类+铂类+曲妥珠单抗方案(NAC)，3周为1个周期，并完成≥4个周期。NAC结束后3周行根治性手术，并根据术后病理学结果确定进一步治疗手段。NAC临床疗效参照Miller-Payne评价体系[9]；pCR指乳腺癌原发病灶和腋窝淋巴结无浸润残留，无新病灶出现，可伴有导管原位癌残留。

1.3 观察指标

(1)一般临床资料：包括年龄、月经周期、肿瘤大小、体质指数(BMI)、肿瘤直径、淋巴结转移情况、病灶钙化情况、TNM分期、组织学分级、Ki-67表达、雌孕激素受体(HR)状态、肿瘤浸润淋巴细胞状态、影像学检查资料[乳腺背景实质强化(BPE)]、病理资料、临床分期[参照美国癌症联合会(AJCC)[10]第八版乳腺癌分期标准]；(2)影响HER2阳性乳腺癌NAC疗效的因素；(3)HER2阳性乳腺癌NAC疗效影响因素列线图预测模型的建立；(4)HER2阳性乳腺癌NAC疗效影响因素列线图预测模型的验证。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

pCR组患者年龄>40岁、BMI>24、有病灶钙化、组织学分级高、Ki-67表达≥15、HR阴性、肿瘤浸润淋巴细胞阳性、BPE下降的占比高于非pCR组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n(%)]

续表1

2.2 影响HER2阳性乳腺癌NAC疗效的因素

以HER2阳性乳腺癌NAC疗效为因变量，以一般临床资料中有统计学意义的指标为自变量赋值。回归分析显示，组织学分级、HR状态、肿瘤浸润淋巴细胞状态及BPE是影响HER2阳性乳腺癌NAC疗效的独立相关因素(P<0.05)。见表2及表3。

表2 变量赋值

表3 影响HER2阳性乳腺癌NAC疗效的因素

2.3 HER2阳性乳腺癌NAC疗效影响因素列线图预测模型的建立

根据多因素Logistic回归分析结果，利用R软件，采取组织学分级、HR、肿瘤浸润淋巴细胞及BPE绘制影响HER2阳性乳腺癌NAC疗效的列线图预测模型。见图1。

2.4 HER2阳性乳腺癌NAC疗效影响因素列线图预测模型的验证

ROC曲线分析显示，列线图预测模型预测影响NAC疗效因素的曲线下面积(AUC)为0.776(95%CI：0.679～0.855)，敏感度为75.00%，特异度为73.%。

3 讨论

NAC是乳腺癌治疗中的重要组成部分，但并非对所有患者有效，部分不敏感的患者可能错过最佳手术时机。研究[11]表明，NAC获得pCR与患者预后密切相关，且不同分子分型乳腺癌敏感度亦不相同，HER2阳性乳腺癌行NAC治疗获得pCR的患者有较好的生存周期和存活率。因此，HER2阳性乳腺癌患者行NAC治疗过程中对疗效进行准确评估具有重要意义。2015年St.Gallen共识会议和2015年中国抗癌协会建议乳腺癌按照分子分型进行诊治[12-13]。研究[14]表明，分子分型与pCR获得率具有独立相关性，三阴乳腺癌与HER2阳性乳腺癌较易获得高pCR率。还有研究[15]表明，曲妥珠单抗+NAC治疗HER2阳性乳腺癌，pCR获得率约为40.3%，本研究共纳入96例HER2阳性乳腺癌患者，pCR获得率为37.50%，与文献报道相近。

本研究多因素Logistic回归分析显示，组织学分级、HR状态、肿瘤浸润淋巴细胞状态及BPE是影响HER2阳性乳腺癌NAC获得pCR的独立相关因素(P<0.05)。组织学分级体现的是肿瘤组织的分化程度，与乳腺癌预后密切相关。目前，组织学分级与NAC疗效的相关性也得到较多研究。有研究[16]表明，相对于组织学分级低者，组织学分级高者NAC疗效更好，组织学分级是影响NAC疗效的预测因子。本研究也证实，组织学分级3级的HER2阳性乳腺癌患者对NAC更加敏感，更能获得较高pCR率，获得较好的近期疗效。Diaz-Redondo等[17]对259例实施NAC联合曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者进行多因素分析也显示，pCR与组织学分级高密切相关。因此，NAC前对患者进行组织学分级评估有利于预测HER2阳性乳腺癌患者的NAC疗效，可为临床治疗提供指导意义。

雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性者为HR，HER2阳性中有50%患者存在HR阳性。研究[18]显示，HR阴性是HER2阳性乳腺癌行NAC获得pCR的预测因子，HR-/HER2+的乳腺癌患者pCR获得率高于HR+/HER2+的乳腺癌患者，与本研究结果一致。国外研究[19]显示，对激素受体阴性患者无论实施何种化疗方案，疗效均优于受体阳性的患者。当同时存在HER2+时，表明肿瘤细胞处于活跃期，对化疗药物更加敏感，且在治疗中联合使用曲妥珠单抗，进一步提升化疗敏感度，从而提升pCR获得率。因此，NAC前对HER2阳性乳腺癌患者进行激素受体分型有助于预测患者行NAC治疗的疗效。

乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞是指来源于抗肿瘤作用和促肿瘤作用的一类淋巴细胞。临床研究[20]表明，实施曲妥珠单抗+多西他赛治疗的HER2阳性乳腺癌患者，肿瘤间质浸润淋巴细胞每提高10%，患者的总生存期就明显增加，且含量与无进展生存无关。还有研究[21]表明，HER2阳性乳腺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度与组织学分级正相关，肿瘤浸润细胞浸润程度越高，患者组织学分级越高。而组织学分级是评估HER2阳性乳腺癌患者NAC疗效的预测因子。因此，在NAC前检测患者肿瘤浸润淋巴细胞，对预测NAC疗效具有指导意义。

BPE是乳腺动态增强MRI的一种特征性表现，是指正常乳腺腺体组织在动态增强MRI中所表现出的不同程度和范围的强化。乳腺BPE程度高则反映乳腺组织血管丰富，此时化疗药物较易到达乳腺实质，在杀死肿瘤细胞的同时也易损伤乳腺组织血管，从而导致pCR和BPE程度下降。既往研究[22]表明，乳腺MRI特征在预测乳腺癌NAC疗效中有重要价值，尤其是对于HER2阳性乳腺癌患者预测价值较高。有研究[23]将51例HER2阳性乳腺癌NAC前后的MRI图像进行对比，发现NAC前后乳腺BPE下降明显者能获得较高pCR率。因此，BPE对HER2阳性乳腺癌患者NAC疗效具有良好的预测价值。

本研究根据单因素和多因素Logistic回归分析结果构建了HER2阳性乳腺癌患者NAC疗效的列线图预测模型，经ROC曲线证实其具有较好的预测效能。因此，NAC前，医务工作者可利用这一模型直观、方便地预测HER2阳性乳腺癌患者的NAC疗效，并量化获得pCR的概率，从而指导临床治疗。

综上，HER2阳性乳腺癌NAC获得pCR的预测因素有组织学分级、HR状态、肿瘤浸润淋巴细胞状态及BPE，基于此构建的列线图模型对NAC疗效影响因素有较好的预测效能。