紫杉醇3周给药联合顺铂化疗对非小细胞肺癌患者miR-564、miR-219表达及预后的影响

刘真，陈诚

(1.四川友谊医院肿瘤科，四川 成都 610066；2.彭州市人民医院胸外科，四川 成都 611930)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是一种恶性程度较高，病情进展速度较快的肺癌类型[1-2]，其初期症状不典型，所以确诊时已进展为中晚期，导致患者错过最佳治疗时机，预后不佳[3-4]。目前，临床对于中晚期NSCLC患者以化疗为主[5]。化疗是目前临床常用的灭杀肿瘤、控制病灶转移和复发的有效手段，已经广泛应用于非小细胞的治疗，并取得确切疗效[6]。但化疗周期一般较长，单一化疗手段由于用药剂量较大，常常会给患者带来巨大的毒副作用[7]。于是，为综合考虑治疗效果和毒副作用，近年来化疗方案已逐渐转向综合方案，紫杉醇作为一种新型的化疗药物，在临床上常与铂类药物联合应用，针对一些铂类耐药的肿瘤细胞疗效较好。但紫杉醇给药周期不同，其治疗效果及毒副作用可能会有所差异。本研究旨在分析紫杉醇3周给药联合顺铂化疗对非小细胞肺癌患者癌组织miR-564、miR-219表达及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月四川友谊医院收治的106例NSCLC手术患者作为研究对象，依据治疗方案不同分为观察组和对照组，每组各53例。纳入标准：(1)符合《非小细胞肺癌规范化的诊断和分期治疗》[8]的相关诊断标准，经影像学检查和病理学分析确诊；(2)患者年龄18～75岁；(3)近1个月内未进行其他放化疗治疗者；(4)患者自愿参与。排除标准：(1)合并小细胞肺癌者；(2)合并其他恶性病变者；(3)既往药物过敏史者；(4)心、肝、肾等脏器功能疾病者；(5)中途放弃治疗或死亡者。对照组中，男性40例，女性13例；年龄(54.07±8.64)岁；肿瘤位置：上叶21例，中叶18例，下叶14例；肿瘤类型：腺癌25例，鳞癌19例，其他9例。观察组中，男性38例，女性15例；年龄(55.13±9.12)岁；肿瘤位置：上叶23例，中叶16例，下叶14例；肿瘤类型：腺癌27例，鳞癌18例，其他8例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

对照组患者术后予以紫杉醇每周给药联合顺铂化疗：紫杉醇第1、8、15天给药，经静脉滴注45～60 mg/m2，顺铂第2天给药，静脉滴注75 mg/m2，21 d为1个周期，重复6个周期。观察组患者采用紫杉醇3周给药联合顺铂化疗方案：紫杉醇第1天给药135～175 mg/m2，顺铂第2天给药75 mg/m2，21 d为1个周期，重复6个周期。

1.3 观察指标

(1)miR-564、miR-219表达：化疗前后于纤维支气管镜下活检取材，并于取样后经10%中性福尔马林固定、石蜡包埋，以德国Leica PM 2135切片机切片，以qRT-PCR法首先提取切片组织中总RNA，并鉴定总RNA浓度。然后依据miR-219、miR-564各自的反转录引物进行反转录，之后进行聚合酶链扩增反应将反转录产物扩增，最后依据Livak法计算miR-219、miR-564的相对表达量，检测3次，记录平均值[9]。(2)近期和远期疗效：化疗周期结束后随访两组患者，记录其肿瘤病灶情况、肿瘤复发、转移情况，并记录、统计患者生存、死亡情况。(3)不良反应：观察并记录两组患者在化疗期间表现出的不良反应事件，包括骨髓抑制、肠胃道反应、肌肉疼痛、脱发等。

1.4 疗效判定

肿瘤病灶消失且至少维持4周为完全缓解；肿瘤病灶体积缩小一半以上至少维持4周，且在此期间无新肿瘤出现为部分缓解；肿瘤病灶体积扩大不足25%至少维持4周，且在4周内无新病灶出现为疾病稳定；肿瘤病灶体积扩大25%以上，或有新病灶出现为疾病进展[10]。以完全缓解和部分缓解例数之和计算总有效率。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者肺癌组织miR-564、miR-219表达水平比较

治疗前，两组患者肺癌组织miR-219、miR-564表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肺癌组织miR-219、miR-564表达水平均提高(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者肺癌组织miR-564、miR-219表达水平比较

2.2 两组患者近期疗效比较

两组患者治疗后总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较 [n(%)]

2.3 两组患者不良反应比较

两组患者不良反应主要集中于肠胃道反应、骨髓抑制、脱发和肌肉疼痛，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应情况比较 [n(%)]

2.4 两组患者远期疗效比较

两组患者1年生存率、复发率和转移率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者远期疗效比较 [n(%)]

3 讨论

随着目前NSCLC生物学研究的不断深入，多种新型化疗方案进入临床试验阶段，并逐渐应用于实践，多种药物联合化疗是临床研究的重点方向。顺铂作为临床常用的化疗药物，主要通过与癌细胞的DNA结合从而达到破坏肿瘤细胞DNA的功能，对癌细胞的有丝分裂过程起到抑制作用。除此之外，顺铂还会与正常细胞DNA反应，在人体内累积，对人体正常的生理活动造成干扰，最常见的副作用表现为肾、耳和神经毒性。因此，单独使用顺铂化疗其用药浓度对人体造成的损伤是临床考虑的重点问题[11-12]。紫杉醇是一种编号为K172的紫杉树皮提取物，1967年该物质的细胞毒性和抗肿瘤活性研究结果首次向社会展示。研究[13]发现，紫杉醇对癌细胞具有较强的诱杀作用，主要是通过破坏微管蛋白和其二聚体的动态平衡实现。近年来，紫杉醇与顺铂联合化疗方案逐渐受到临床医师的关注，但具体哪种方案治疗效果更好尚无统一定论。因此紫杉醇不同的给药周期成为近年临床研究的热点。本研究对比了紫杉醇3周给药与每周给药对NSCLC患者miR-564、miR-219表达水平及预后的影响。

miR-219是一种与人脑胶质瘤密切相关，可通过多个靶点控制人脑胶质瘤的微小核苷酸。林海永等[14]研究发现，miR-219与NSCLC患者的病情严重程度及预后密切相关，且NSCLC患者miR-219与正常患者比较呈现出低表达。miR-564作为一种新发现的微小核苷酸，主要表达于内皮细胞，现已被证实其在乳腺癌、结肠癌以及胃癌等肿瘤组织中出现表达下调现象，且已被证实其与肿瘤细胞的增殖、侵袭等密切相关[15-16]。本研究结果显示，治疗后，两组miR-219、miR-564的表达水平均提高(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示紫杉醇3周给药与每周给药均能改善患者的miR-219、miR-564水平，但不同给药方式对其表达水平没有影响。分析其原因，紫杉醇对肿瘤细胞的生长和增殖具有一定的抑制作用，因此可通过抑制肿瘤细胞增殖诱导肿瘤细胞凋亡，从而降低肿瘤的恶性程度，达到改善miR-219、miR-564表达水平的目的。本研究结果发现，两组患者近期疗效、1年生存率、转移率、复发率和不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示紫杉醇3周给药与每周给药方案联合顺铂化疗对NSCLC患者的预后均具有一定的改善效果，且并无优劣之分。分析紫杉醇与顺铂联合化疗对NSCLC患者预后的有效性，一方面顺铂可以通过破坏肿瘤细胞的DNA功能，来抑制肿瘤细胞的生长分裂；另一方面紫杉醇可作用于巨噬细胞，调节机体免疫功能，促进细胞因子释放，对肿瘤细胞起到一定的杀伤或抑制作用。

综上，紫杉醇3周给药与每周给药联合顺铂对NSCLC患者的化疗效果并无明显优劣之分，均能够改善患者的miR-219、miR-564表达水平，对患者预后效果均较为理想，毒副作用均在正常可控范围内。该研究可以为不同患者提供可供选择的多种给药方案，但对于不同病变程度患者紫杉醇和顺铂的用药剂量选择仍是临床面临的难题，所以后续需要针对不同病变程度患者展开进一步研究，以优化化疗方案。