替罗非班联合丁苯酞治疗超时间窗急性脑梗死患者的效果评价

罗聪丽 易坤昌 林攀

急性脑梗死是临床上死亡率及致残率均较高的神经科急症。急性脑梗死时间窗内最主要的治疗是静脉溶栓和机械取栓。但由于各种原因，多数急性脑梗死患者无法在发病4.5 h内就诊得到早期治疗，且不具备机械取栓的治疗指征，此种情况称之为超时间窗急性脑梗死，一般指脑梗死发病4.5～8 h[1]。因此，对超时间窗急性脑梗死患者而言，采取更加积极有效的方法对其治疗至关重要。丁苯酞本身作为治疗急性脑梗死的常用药物，其优势在于可有效改善患者的脑部微循环及血流量，但部分患者的预后仍不乐观[2]。替罗非班作为一种新型的抗血小板聚集类药物，特异性及可逆性较强，抗血栓治疗效果显著。基于此，福建省龙岩市第二医院将替罗非班与丁苯酞联合应用于超时间窗急性脑梗死患者中，并对其疗效、神经功能缺损程度及血清血红素加氧酶-1（HO-1）、血管生成素-1（Ang-1）、P-选择素（P-selectin）及溶酶体膜糖蛋白（CD63）等指标变化进行观察，旨在更加科学全面的评价该联合治疗方法的优势，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2020年1月-2021年9月本院神经内科收治的超时间窗急性脑梗死患者108例。纳入标准：符合文献[3]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中诊断标准；首次发病，且发病至治疗时间为4.5～8 h；出现了神经功能缺损情况；经临床表现、头颅CT或MRI确诊。排除标准：颅内占位、出血性脑血管病；血小板低于90×109/L，有其他血液系统疾病；合并严重的心肺肝肾功能不全；合并自身免疫性疾病；既往存在药物或酒精滥用史；进入研究前的一个月内接受过手术、输血或存在感染；对本次研究用药存在过敏史；临床资料不全或缺失。采取随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组54例。本次试验已经本院医学伦理委员会审核批准，患者家属知情同意本次试验。

1.2 方法 两组均给予控制血压、血脂、血糖，维持水电解质平稳及改善机体循环等基础治疗。对照组给予丁苯酞胶囊（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20050299，规格：0.1 g）治疗，口服，每次0.2 g，每日3次，服用14 d。在对照组基础上，观察组加用盐酸替罗非班氯化钠注射液[生产厂家：四川美大康佳乐药业有限公司，批准文号：国药准字H20183517，规格：100 mL∶盐酸替罗非班（按C22H36N2O5S计）5 mg与氯化钠0.9 g]治疗，静脉内给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1 mg），后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24 h。两组治疗期间对其心电图及肝肾功能指标进行监测。

1.3 观察指标及判定标准 对比两组临床疗效、治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、凝血功能指标、HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63，对比治疗期间不良反应发生情况。

1.3.1 临床疗效 参考NIHSS评分对患者的疗效进行评价，经过治疗后患者的NIHSS评分减少90%～100%评为治愈；NIHSS评分减少46%～89%评为显效；NIHSS评分减少18%～45%评为有效；NIHSS量表评分减少0～17%评为无效；以治愈+显效+有效之和作为总有效[4]。

1.3.2 NIHSS评分 分别在治疗前、治疗后14 d及治疗后28 d对患者NIHSS评分进行测评，得分越高，神经功能缺损程度越严重[5]。

1.3.3 血清指标 分别在治疗前及治疗后采集患者的空腹静脉血3 mL，放入离心机中做离心处理，离心速度为每分钟3 000 r，共离心10 min，提取血清后，采用酶联免疫吸附法对血清HO-1、Ang-1及P-selectin测定，采用流式细胞仪对CD63测定。

1.3.4 凝血功能指标 分别在治疗前后抽取患者的空腹静脉血3 mL，采取全自动血凝分析仪对血小板计数、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值进行测定。国际标准化比值=（患者PT/正常对照PT）ISI（ISI：国际敏感度指数，1.35）。

1.3.5 常见不良反应 包括消化道反应、牙龈出血、非症状性颅内出血。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件分析数据。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（xˉ±s）表示，采取t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料对比

2.2 两组临床疗效对比 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.364，P=0.023），见表2。

表2 两组临床疗效对比[例（%）]

2.3 两组治疗前后NIHSS评分对比 两组治疗前NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后14、28 d，观察组NIHSS评分均较对照组低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分对比[分，（）]

表3 两组治疗前后NIHSS评分对比[分，（）]

2.4 两组治疗前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平对比 两组治疗前血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组血清HO-1、P-selectin、CD63水平均较对照组低，Ang-1水平较对照组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平对比（）

表4 两组治疗前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平对比（）

2.5 两组治疗前后凝血功能指标对比 两组治疗前后血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值分别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组治疗前后凝血功能指标对比（）

表5 两组治疗前后凝血功能指标对比（）

2.6 两组治疗期间不良反应发生情况对比 两组治疗期间不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组治疗期间不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

有研究报道指出，超时间窗急性脑梗死在早期进展期间可因血流动力学指标的改变而导致脑部血流不畅，甚至可导致脑组织发生一系列的缺血缺氧坏死等改变，加重对神经功能造成的损伤[6]。此时若未能得到及时有效的治疗非常容易因血栓的形成而导致脑水肿的出现，进而诱发“瀑布反应”，导致患者病情加重甚至死亡。也有临床资料证实，超时间窗急性脑梗死在临床工作中由于受到了治疗时间窗的限制，相当一部分患者已经失去了疾病的最佳治疗机会[7]。因此，对此类患者采取积极有效的方法改善血液供应，减少神经功能损伤具有重要意义。

在当前临床工作中用于治疗急性脑梗死的方法较多，且经过大量研究证实，联合用药治疗急性脑梗死可获得更好的效果[8]。丁苯酞以d1-3-正丁基苯酞为主要活性成分，在进入人体之后可快速通过血脑屏障，对脑梗死所导致的脑损伤这一病理改变起到阻碍效果，可发挥降低细胞内钙离子浓度、清除过多氧自由基，提高抗氧化酶活性等一系列的作用，从而有效的改善脑缺血区的血流量及微循环，提高脑能量代谢的同时减少神经细胞的凋亡，由此促进脑部缺血组织的血流量及受损神经功能的恢复[9-10]。替罗非班属于血小板受体GPⅡb/Ⅲa类特异性拮抗剂，可发挥较强的抗血小板聚集作用，明显减少血小板的形成[11-12]。另外，替罗非班在进入人体之后可对脑血管的扩张产生促进效果，进一步改善脑组织能量代谢及微循环状态，从而提高疗效[13-14]。两者联合的作用机制在于，一方面可对血小板的聚集产生阻断作用，对血栓的形成进行抑制，另一方面改善脑组织血液循环，促进恢复已经受损的脑组织功能[15-16]。

在本次研究中，本院就超时间窗急性脑梗死患者行替罗非班联合丁苯酞治疗的效果进行观察，结果显示，替罗非班联合丁苯酞治疗后临床总有效率较高，NIHSS评分明显降低（P＜0.05），说明二者联合应用的作用效果显著。同时，在本次研究中，就患者的血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平进行观察，其中血清HO-1作为血红素加氧酶家族当中的一个重要成员，该指标在脑组织缺血损伤时多呈现出较高的表达水平，可对缺血再灌注损伤进行抑制而发挥保护脑组织的作用[17-18]。Ang-1则是一种间质血管新生的重要蛋白，被认为是血管保护性标志物，可对血管的形成产生促进效果，对组织损伤修复带来正面影响。P-selectin在临床工作中多被用于评价患者血小板活化程度，其作用机制在于当P-selectin水平升高后，进一步导致血小板的蓄积并加快血栓的形成，加重病情[19]。CD63的作用机制在于当前得以释放后可促进血栓的形成，加重当前病情。本次结果显示，观察组治疗后与对照组治疗后相比，观察组血清HO-1、P-selectin、CD63水平均较低，Ang-1水平较高（P＜0.05），分析出现此结果的原因是丁苯酞的应用可有效增加脑组织缺血区域内毛细血管的数量，进而有效的改善脑部血液灌注量，促进侧支循环。而替罗非班的应用则可有效避免血栓的形成，改善脑血管痉挛及当前患者的脑组织缺血程度，更好地促进脑组织的修复，也有效改善了血管内皮损伤[20]。二者联合应用相互协同，作用效果突出。另外，两组治疗期间均无明显不良反应，安全性有保证。

综上所述，超时间窗急性脑梗死患者行替罗非班联合丁苯酞治疗可获得显著效果，可改善神经功能缺损症状，同时可调节血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平，且并不会对凝血功能指标带来不良影响，未增加明显的不良反应，安全性较高。