玫瑰痤疮的研究进展

覃 霞，黄恒新，宋运成，谭美乐，成先桂，吴玲艳，邓桂艳

（广西医科大学第三附属医院 南宁市第二人民医院，广西 南宁，530000）

玫瑰痤疮俗称为酒渣鼻，是一种发生在面中部的慢性炎症性疾病，表现为面部阵发性潮红、反复的红斑、毛细血管扩张伴炎症性的丘疹、丘脓疱，严重者可出现鼻赘或眼部损害等[1]。2002年美国国家玫瑰痤疮协会根据其临床表现将其分为四型，红斑毛细血管扩张型（ETR）、丘疹脓疱型（PPR）、肥厚增生型（PhR）及眼型[2]。本病通常发生在30 -50岁之间。人群的患病率在1%到22%之间[3]。本病不但会导致尴尬、自卑、焦虑、抑郁，还对生活质量、社会健康产生不利影响[1]。本文就其致病因素及发病机制、诊断及治疗进展做一综述。

1 致病因素及发病机制

玫瑰痤疮是一种多因素疾病，其发病机制仍不完全清楚，已知的发病机制包括涉及固有免疫系统、神经血管失调、皮脂腺和眼部睑板腺功能障碍[4]。按照研究发现的内源性因素包括遗传因素、精神因素、肥胖，外源性因素包括紫外线、微生物感染、吸烟、饮酒等[5]。这些因素通过激活先天及适应性免疫或影响神经血管调节从而参与到玫瑰痤疮的发生发展中。

1.1 内源性因素

研究发现北欧人群尤其是凯尔特人群玫瑰痤疮的发病率最高[1]，同时有明显的家族聚集性[6]。且有研究发现单卵双胎双胞胎同时患玫瑰痤疮的概率高于杂合双胞胎[7]。有研究表明谷胱甘肽S转移酶、维生素D受体、血管内皮生长因子（VEGF）、人白细胞抗原等基因多态性与玫瑰痤疮发病有一定的相关性[8-11]。这些基因多态性位点包括rs3333631、rs763035和rs111314066，它们可以通过上调炎症通路相关因子如Toll样受体、JAK3通路的表达从而加重玫瑰痤疮患者的炎症反应[11,12]。因此遗传因素被认为是玫瑰痤疮患者发病的重要因素之一。精神压力则可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴促进炎症因子如白介素-1β、肿瘤坏死因子等释放加剧患者面部潮红的症状[13]。同时其可通过影响睡眠质量间接调节相关炎症因子如Toll受体2、基质金属蛋白酶9等的表达从而加重患者病情[14]。肥胖则被认为是通过促进相关炎症因子如IL-6及TNF-α表达从而加重玫瑰痤疮患者的炎症反应[6]。

1.2 外源性因素

1.2.1 紫外线相关因素

外源性因素如紫外线可通过上调角质形成细胞中IL37的表达可促进患者的炎症和血管再生[15]。UVB则可通过促进内皮素-1的表达，引起肥大细胞脱颗粒，从而诱发患者神经源性炎症反应[16]。既往也发现ROS参与玫瑰痤疮患者的局部免疫[17]。由此可见紫外线通过激活免疫反应，影响神经血管功能从而促进玫瑰痤疮的炎症反应。

1.2.2 微生物因素

近来发现几种微生物包括毛囊蠕形螨、奥利勒芽孢杆菌、表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌与玫瑰痤疮发病密切相关[18,19]。有研究发现玫瑰痤疮患者皮肤中毛囊蠕形螨密度比正常对照明显增多[18,20,21]，考虑其通过上调IL-8和TNF-α表达促进血管生成从而加重患者病情[21]。且毛囊蠕形螨的外骨骼本身会刺激炎症标志物的产生从而加重患者病情[22]。奥利勒芽孢杆菌不但可自行触发炎症反应，同时它们通过产生抗原蛋白参与到ETR型、PPR型及眼型的玫瑰痤疮患者的发病中[20]。研究发现玫瑰痤疮患者皮损中表皮葡萄球菌的数量明显增加，同时他们发现该细菌在因血流旺盛而温度升高的皮损中可以产生毒力因子蛋白质从而加重病情[18,23]。但研究发现痤疮丙酸杆菌在ETR和PPR亚型皮损中浓度均较正常皮损显著降低[19]，痤疮丙酸杆菌是否对玫瑰痤疮患者起保护作用仍有待进一步研究。近年来对幽门螺杆菌是否参与玫瑰痤疮的发病目前仍有争议。Utas等人曾报道幽门螺杆菌根除疗法可以改善玫瑰痤疮患者症状[24]，但随后的两项比较研究发现幽门螺杆菌感染治疗与否并不影响玫瑰痤疮患者的症状[25,26]。有研究认为肠道菌群失调会导致血浆激肽释放酶-激肽系统(PKKS)途径激活，进而导致下游神经源性炎症反应从而加重玫瑰痤疮患者病情[27]。Nam等人观察到玫瑰痤疮患者具有不同的肠道微生物群[28]。

1.2.3 饮食因素

此外，Nam等人认为血浆缓激肽浓度的增加与饮酒引起的玫瑰痤疮阵发性潮红发作密切相关[28]。有报道发现除了饮酒会诱发玫瑰痤疮外其他食物如含肉桂醇类食品摄入量与玫瑰痤疮的发生呈正相关，而咖啡因及乳制品则表现出负相关，同时发现锌、益生菌可作为辅助治疗玫瑰痤疮的手段[29]。而研究发现辛辣食物与玫瑰痤疮发生并无因果关系，但会加重热、辣、烧灼等症状[30]。

1.3 其他因素

也有报道其他因素包括皮肤屏障破坏、内质网应激也是诱发玫瑰痤疮的因素[31-33]。

2 诊断要点

玫瑰痤疮的诊断依靠于患者的病史及临床查体。根据美国国家玫瑰痤疮协会（NRS）在2017年制定的诊断标准分为诊断表型：面中三分之一部位固定性红斑+/-短暂、间歇性强化或肥大增生改变（鼻部、耳朵、下巴等部位）；主要表型：面部潮红、丘疹和脓疱、毛细血管扩张、眼部症状（巩膜炎、巩膜角膜炎；眼睑边缘毛细血管扩张；结膜充血；铲状角膜浸润）；次要标准：烧灼和刺痛、水肿、干燥、眼部症状（睑缘不规则；蒸发性泪液功能障碍；结黄色蜜痂；睫状区受累）。如果存在一种诊断表型或两种及以上主要表型，不管有无次要标准，都可以诊断为玫瑰痤疮[34]。2020年中国皮肤科专家结合既往2016年的专家共识以及NRS制定的2017版诊断标准对玫瑰痤疮制定了改良版的诊断标准，将玫瑰痤疮分为面颊部和口周/鼻部两个部位[35]，具体见表1。

3 治疗策略

3.1 生活方式的改变

玫瑰痤疮的相关外源性因素包括饮酒、吸烟、热饮、紫外线、含肉桂醇类食品等，所以临床医生可建议患者记录自身的症状，尽早发现致病因素，调整生活习惯从而减轻病情。建议患者尽量减少使用去角质或含酒精等产品避免加重病情[36]，同时要加强防晒，尽量选择防晒指数在30或以上的防晒产品[37]。

3.2 外用药物

针对ETR型患者有报道可使用0.33%溴莫尼定凝胶(α-2肾上腺素激动剂)和1%羟甲唑啉乳膏(α-1肾上腺素激动剂)，两者均具有收缩面部血管的功能，美国FDA已批准两者用于治疗持续性红斑表现的玫瑰痤疮患者[38,39]。但有报道称使用溴莫尼定约有20%出现反弹性红斑，而使用羟甲唑啉的患者中不到1%发生反弹性红斑[39,40]，证明羟甲唑啉针对反复红斑的玫瑰痤疮患者效果更好。目前认为PPR型患者的一线用药是外用1%伊维菌素乳膏qd，15%壬二酸bid，0.75%甲硝唑凝胶、乳膏或洗液bid或1%甲硝唑乳膏或凝胶qd[41]。有报道称可能有类似这些药物疗效的其他外用药物包括克林霉素1%凝胶含或不含5%过氧化苯甲酰、红霉素、米诺环素、二氯苯醚菊酯和外用维A酸[42]，所以针对以上相关药物过敏的患者可以适当选用其他的一些药物。对于轻中度眼型患者一线用药是局部单纯或联合外用阿奇霉素或钙调磷酸酶抑制剂[41]。

3.2 系统口服药物

口服α-2肾上腺受体激动剂和β受体阻滞剂(如可乐定、卡维地洛)和激素替代治疗(用于绝经期患者)可以减轻一些患者的面部潮红症状[42]。单纯口服四环素或与外用药物联合均可用于治疗炎症性红斑、丘疹和脓疱型及病情较重的眼型玫瑰痤疮患者[41]。米诺环素和多西环素的剂量为50-200mg、每日1次，治疗PPR疗效显著，但是由于玫瑰痤疮是一个慢性疾病，故抗生素的耐药性值得被考虑在内。有研究发现多西环素40mg缓释片、每日1次已被证实具有与100mg、每日1次一样的抗炎活性，但却可减少耐药性及不良反应[43]。考虑到四环素的致畸性，育龄期女性可选择克拉霉素、阿奇霉素和甲硝唑替代[44]。超说明书使用低剂量异维A酸(0.25 mg/kg)也可用于难治性病例[45]。

3.3 激光类治疗

单一波长激光如脉冲染料(PDL)和磷酸钛钾(KTP)激光或更宽光谱的强脉冲光(IPL)均是靶向血管内的含氧血红蛋白，引起局部血管闭塞可减少红斑和消除毛细血管扩张[41,46]。有研究发现使用IPL治疗眼型的玫瑰痤疮患者可改善眼睑边缘异常血管、睑板质量和眼部症状[47]。近来发现使用长脉宽1064nm及剥脱性点阵激光治疗红斑期及丘疹脓疱型玫瑰痤疮均取得较好疗效[48-50]。对于鼻型患者可选择二氧化碳激光或铒激光、外科手术去除增生组织[42]。

3.4 注射及化学药物治疗

多项研究表明局部注射肉毒毒素可明显改善玫瑰痤疮患者面部潮红症状[51,52]。且有研究发现面部微滴注射肉毒素不单可以改善面部红斑及潮红，丘疹脓疱性皮损也到了很大的改善[53,54]。Fan等人及Yan等人研究发现光动力疗法（ALA-PDT）可明显改善红斑毛细血管扩张型或丘疹型玫瑰痤疮临床症状[55,56]，NaiJia等人发现光动力联合强脉冲光治疗玫瑰痤疮取得较显著的效果[57]。

4 结论

玫瑰痤疮是一种影响面部中央的慢性炎症性疾病，可同时合并或无眼睛受累。其病因及发病机制多样且复杂。遗传、免疫和神经血管功能、微生物、皮肤屏障破坏及饮食等因素相互作用，共同参与了玫瑰痤疮的发生发展。目前针对玫瑰痤疮的治疗方案包括生活方式管理、局部和口服抗炎药物，以及激光或注射及化学药物联合治疗。基于其发生机制的不明确性及其反复发作增加临床治疗难度，目前玫瑰痤疮领域仍需要进一步深入探索，从而更好地服务于临床玫瑰痤疮患者。