注射用聚己内酯微球软组织填充剂Ellansé®的不良反应及处理

李秦阳，金顺女，毛建勋，林媛媛，李 庆，姜中蓉

（深圳蓉悦之心医疗美容诊所，广东 深圳，518000）

微创美容注射由于其创伤小、恢复快的优点，近年来受到越来越多寻求面部年轻化的患者的欢迎。理想的软组织填充剂应当具备效果持久、安全、生物相容、可生物降解且不引起炎症反应的特点[1]。聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）是一种新型的生物刺激性软组织填充剂成分，其代表产品Ellansé®（商品名称：伊妍仕；Sinclair医药公司，伦敦，英国）于2009年在欧盟获批，随后相继应用于全球60多个国家[2]，并于2021年4月取得中国NMPA批准。

Ellansé®由30%的PCL微球和70%的羧甲基纤维素（Carboxymethylcellulose，CMC）凝胶载体组成，其作用机制主要包括CMC凝胶的即刻填充作用及PCL微球刺激胶原蛋白再生[3,4]。PCL和CMC二者广泛应用于可吸收缝线、骨植入物、伤口护理及医疗美容中[5]，是公认的安全材料。自Ellansé®2009年上市以来，全球累计售出超过1198772支，共报告了680例不良反应[6]，不良反应发生率较低，大部分短暂、轻微，且多与注射操作本身及操作不规范（单点超过0.2ml或推注速度过快等）有关。虽然多数不良反应均为可逆或一过性的，临床医生应当熟练掌握并发症的预防和处理方法，一旦发生，能够及时处理，尽可能地避免症状恶化，减少后遗症[7]。本文综合文献就PCL微球软组织填充剂Ellansé®近年来报道的不良反应及处理做一综述。

软组织填充剂的不良反应分类大多依据不良反应发生时间，分为早期和晚期。目前尚无针对PCL软组织填充剂不良反应的统一分类标准，本文参考Lin SL等[8]提出的分类方法，即早期不良反应定义为治疗后14天内发生的，晚期不良反应定义为治疗后数周至数年发生的。

1 早期不良反应及处理

1.1 注射部位反应（Injection site reactions，ISRs）

与其他软组织填充剂一样，ISRs是Ellansé®最常见的不良反应，包括肿胀/水肿、肿块/硬结、瘀斑/挫伤以及疼痛、发红等。Ellansé®中国注册临床试验结果显示，试验组（Ellansé®-S）ISRs的发生率为7/80例（8.8%），与对照组（透明质酸钠凝胶）发生率一致。ISRs在治疗后立即或迅速发生，发生时间从治疗后数分钟至24-48小时不等。ISRs通常为轻度或中度，中位持续时间为2-4天，大多在一周内自行缓解恢复[2,8-10]。

1.1.1 肿胀/水肿

肿胀/水肿是Ellansé®最常见的不良反应之一，术后数分钟至48小时内都有可能发生。这主要是Ellansé®注入皮下层而引起的暂时的异物反应[6]，最初多局限于注射部位，随后可发展为不同程度的弥漫性面部水肿[8]。临床研究报道的肿胀/水肿发生率在30.5%-37%之间，多为轻中度，症状一般持续在1周以内，无须特殊处理即可自行消退[2,9,10]。值得注意的是，Moers-Carpi M等[2]开展了一项欧洲多中心前瞻性研究，旨在评估Ellansé®纠正鼻唇沟皱纹的安全性和疗效。该研究要求受试者对术后1周内的不良反应进行自我评估，结果显示，右侧和左侧严重肿胀的发生率分别为39%和38%，但均为一过性。Lin SL等[8]回顾分析了2015-2018年间，累计接受1111次Ellansé®治疗的780名患者的不良反应数据，观察到50例（4.50%）持续水肿（持续时间超过2周），未予处理，等待观察后均自行消退。研究者分析认为，持续水肿与相对较高的注射剂量有关（平均8.36ml/人/次），而无持续水肿的患者平均注射剂量为4.88ml/人/次。

为预防水肿，建议控制注射剂量，并确保注射层次足够深。Lin SL等[8]对需要较大注射剂量的患者（每次治疗大于5mL），术前常规给予口服泼尼松龙预处理（10mg/天，共3天），能够有效预防或缩短水肿持续时间。鉴于大部分水肿短期内均可自行缓解消退，因此只有当水肿持续时间过长，或对患者生活质量影响较大时，需要治疗干预。可在第1周内给予泼尼松1mg/kg，每日一次，直到水肿消退。或从第2周起逐渐减量，直到20mg或30mg/日[7]。

1.1.2 肿块/硬结

注射部位在短时间内出现的肿块往往是暂时的，肉眼不可见，但可触及。研究报道肿块的发生率较低，Lin SL等[8]回顾分析1111次Ellansé®治疗中，共发生5例短暂可触及但不可见的肿块，发生率为0.45%，均发生于填充部位，持续时间不到4周。这5例患者在报告出现肿块后，均被要求等待观察2周，不进行任何干预，2周内肿块全部消退。另一项纳入90名患者的前瞻性研究，研究者统计的ISRs中，肿块发生是非常罕见的（具体发生率未报道）。在该研究受试者自我评估的ISRs中，硬化或肿块的发生率≤14%，平均持续时间约3.5天[2]。目前市售胶原刺激产品的作用模式都始于植入后的亚临床炎症性组织反应，随后是包埋和纤维素增生。这些肿块可能与组织对植入物的反应和多个组织层面容积的叠加效应有关[8]。Christen M O等[7]认为注射后短期内发生的肿块主要与技术失误有关，如：注射过于表浅导致组织张力增加、局部注射剂量大、注射在瘢痕组织内、注射临近真皮层或在真皮层内。推荐对早期肿块采取“等待观察”的态度，尤其是肿块肉眼不可见时。对于注射后10天内发生的肿块，可充分按摩并局部注射含有或不含利多卡因的生理盐水。

1.1.3 挫伤/瘀斑

所有的注射操作都有可能导致挫伤，但临床观察到使用扇形和直线注射法注射到皮下层面，挫伤的发生率更高。当注射在骨膜上层面时，挫伤的发生率大大降低。不同研究间挫伤/瘀斑发生率存在一定差异，在2.7%-14%之间[2,8,9]，大多在短时间内自行消退，无须特殊处理。但大面积的瘀斑意味着较长的停工期，使患者感到焦虑不安，可能影响后续治疗信心。因此，预防挫伤/瘀斑远比发生并发症后再处理更重要[8]。

挫伤/瘀斑的预防主要有以下三个方面：（1）术前详细询问患者用药史，特别是某些可能稀释血液的药物（阿司匹林、华法林、双嘧达莫、氯吡格雷、非甾体抗炎药、鱼油、维生素E补充剂、圣约翰草、大蒜片、银杏叶和人参）；（2）缓慢注射能够减少血管损伤，尤其是注射针穿过软组织层到骨膜上层面时；（3）在软组织层中，钝针的使用能够有效减少挫伤。Lin SL等[8]发现在术前20-30分钟口服山金车片能预防或减少挫伤发生率。另外，当治疗其他部位时，由助手立即按压已完成注射部位，能够极大地预防和减少挫伤发生。

1.2 血管栓塞

血管栓塞是软组织填充剂最严重的即刻反应，发生率极低，但后果往往十分严重。截至目前，尚无使用Ellansé®出现血管栓塞的报道。血管栓塞以预防为主，要求医生熟悉面部解剖结构，尤其是危险区，并对治疗区域、注射剂量和速度保持谨慎。注射时避免暴力快速推注，注射前建议回抽观察有无回血，防止误入血管。如果患者术中或术后出现视力改变、中风迹象、皮肤变白或异常疼痛，应立即停止注射并进行干预，建议涂抹硝酸甘油膏局部封包、口服乙酰水杨酸（阿司匹林）、热敷和适当按摩；二线治疗包括高压氧治疗和血管扩张药物，如前列腺素E1[7]等。

2 晚期不良反应

2.1 结节

胶原刺激产品导致的结节是临床医生和患者都很关注的问题。注射Ellansé®后，大量的I型胶原纤维沉积在PCL微球周围，最终每个PCL微球分别被胶原纤维隔开[3,4]。结节与肉芽肿不同，结节不会持续增大，大多在1年内自行消退，组织病理学检查可见大量注射填充物；而肉芽肿表现为持续增大，如不治疗很难消退，组织病理学表现为宿主组织对少量填充物的过度反应，提示其本质是免疫来源的，取决于宿主自身免疫状态或某些改变免疫状态的因素[7,8]。在一项纳入90例患者的多中心前瞻性研究[2]中，研究者报告了1例很可能与Ellansé®注射有关的迟发性结节，大约在注射后1月，该受试者的左侧鼻唇沟出现了一个小结节，持续时间为31天，后自行消退。另有2例迟发性结节被研究者评估为可能与Ellansé®注射有关，其中一例为右侧鼻唇沟的皮下结节，在随访第6个月时未见，但在第9个月随访时发现。在第9个月时使用皮质类固醇治疗，第17个月时行穿刺术一次（具体不详），最终在第18个月时给予第2次皮质类固醇注射后治愈。另一例为注射后18个月发现双侧鼻唇沟轻度结节，病灶在4个月内自行消退。

结节的治疗可参考1.1.2肿块/硬结部分。如患者对按摩、生理盐水注射等治疗反应欠佳，病灶内微量注射皮质类固醇（可使用多种）是标准的治疗方法[7]。如结节发生在术后5周内，可使用甲泼尼龙（20mg/ml）局部注射，每周一次，最多可重复3次；如结节发生在术后5周后，可在病灶内微量注射（0.05ml，30G针头）甲泼尼龙或曲安奈德（20mg/ml），治疗间隔分别为2周或3-4周，直至结节消退。Lin SL等[8]回顾分析了1111次Ellansé®治疗，无一例结节发生，研究者总结了以下预防结节的要点：（1）避免在唇部和眶周注射；（2）推荐在皮下层内使用直线、扇形和垂直交叉注射法，在骨膜上必须小剂量团状注射（不超过0.2 ml）；（3）避免过度矫正。

2.2 肉芽肿

软组织填充剂导致的肉芽肿其本质为异物肉芽肿，是一种继发的迟发性慢性炎症反应。其发病机制尚未完全清楚，目前多数研究认为，当巨噬细胞无法吞噬某些异物时，巨噬细胞会活化聚集，从而导致肉芽肿性炎症[11]。非特异性感染和注射部位外伤可能是填充剂相关晚期炎症反应的诱因[12]。此外，注射后数年的静止肉芽肿发生急性炎症，可能与细菌生物膜或包裹在细胞外基质的微生物菌落的形成有关。它们能够包裹异物，自发或通过损伤介导发生再激活，导致慢性感染[13]。肉芽肿的临床表现为单发或多发结节，可伴有发红、溃疡、水肿、皮肤变色及周围组织挛缩等，属于罕见的严重不良反应。几乎所有软组织填充剂都存在发生肉芽肿的风险，如透明质酸、胶原蛋白、聚乳酸微球和液态硅胶等[14,15]。一般认为生物可降解（非永久）材料相对更加安全，但维持时间较短（3-12个月）；而非生物可降解（永久）材料维持时间长，不良反应发生率较高[16]。

Lin SL等[8]统计分析1111次Ellansé®治疗的安全性，未发现肉芽肿病例。截至目前，检索Pubmed/MedLine数据库，共检索到7例PCL填充剂导致肉芽肿的个案报道（见表1），其中6例使用Ellansé®产品，1例具体产品不详[17-23]。7例PCL填充剂相关的肉芽肿发生时间差异较大，从注射后3个月到9年不等，男女比例为1:6，这主要与女性接受医疗美容治疗的比例更高有关。7例肉芽肿均发生于PCL填充部位，除1例为双手手背，其他均发生于面部（鼻唇沟、眶下及颧部等）。2例患者存在可疑发病诱因，其中1例患者2年前在双手手背注射了PCL填充剂（具体产品、剂量不详），2年间未发生任何并发症。在她接种第二剂COVID-19疫苗（Sinopharm，中国医药集团）后14天，双手手背出现无痛性肿胀，随后发展为双手手背多发硬结节[22]。另1例患者10年前在双侧鼻唇沟注射了Ellansé®产品（型号、剂量不详），之后9年未发生任何并发症。1年前患者进行了双侧面颊自体脂肪移植，术后数周，患者诉双颊弥漫性疼痛，左侧口周出现单发硬结节[23]。其他5例患者未报告明显诱因。

组织学检查对于明确肉芽肿诊断十分重要，需要注意与非典型脂肪瘤（ALTs；过去被称为高分化脂肪肉瘤）鉴别，因为二者均表现为大小不一、多空泡、成脂肪细胞样的空腔[24]。ALTs中通常可见少量真正的成脂肪细胞，与之相比，肉芽肿含有较多的类似成脂肪细胞的多空泡细胞，有助于鉴别诊断[24,25]。免疫组化检查也有助于明确诊断，CD68阳性提示异物反应中组织细胞的成分。原生的、正常的脂肪组织和临近的神经元可能是S-100阳性的[14]。超声检查往往显示边界不清的低回声病变[18,23]，帮助明确肉芽肿的大小和层次，也可作为患者拒绝活检时的备选辅助检查。

肉芽肿自然病程时间长，如果不治疗，很少自行消退。如果是透明质酸填充剂导致的肉芽肿，可以使用透明质酸酶分解生物膜基质，提升抗生素治疗疗效，但目前尚无PCL填充剂分解酶，因此此方法不适用。PCL填充剂相关肉芽肿的治疗手段主要分为3大类：（1）病灶内注射：病灶内注射皮质类固醇是治疗肉芽肿的主要方法。局部注射皮质类固醇会干扰成纤维细胞、巨噬细胞和巨细胞的活性，并影响胶原蛋白的合成[26,27]。推荐使用大剂量曲安奈德混合利多卡因病灶内注射，以防止复发和皮肤萎缩[11,28]。氟尿嘧啶（5FU）也可联合使用，它是一种抗有丝分裂药物，病灶内注射对治疗异物肉芽肿有效[27]。推荐使用0.5ml或1ml的胰岛素注射器配合30G针头用于病灶内注射，使用小直径的注射器有利于医生感知肉芽肿的阻力，可以预防皮质类固醇诱发的真皮萎缩。由于肉芽肿倾向以指状的方式向周围组织扩散，所以首选的注射方式为从周围向病灶中央区域逐步小剂量注射[11]。（2）系统治疗：系统治疗通常与病灶内注射联合使用，特别是治疗复发性肉芽肿。常规予泼尼松口服，有研究者建议起始剂量和维持剂量分别为30mg/天和60mg/天[29]，以防止肉芽肿复发。Moon S Y等[17]报道一例仅使用多西环素治疗PCL填充剂相关面部多发肉芽肿的患者，病灶明显缩小。另外，也有报道口服甲氨蝶呤成功治疗PCL填充剂注射后面部肉芽肿[19]。（3）手术治疗：手术治疗一般不作为肉芽肿的首选治疗方法，因为很多情况下无法做到完全切除，真正的肉芽肿具有侵袭性，与周围组织界限不清晰[30]。对于局部硬化性肉芽肿，手术应当慎重考虑，术后的畸形可以通过脂肪移植或皮瓣来矫正。

除上述3类治疗方法外，研究者们还尝试了许多创新性技术，如：（1）高能聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）：超声波能够加热聚焦区域，导致组织坏死。低频的超声已应用于实体肿瘤的消融治疗，包括前列腺癌和子宫肌瘤等。在皮肤病学中，相对高频（2-20 MHz）的参数可用于消融真皮层或上皮下的病灶。Hong J K等[23]报告了一例使用HIFU联合量子分子共振（quantum molecular resonance，QMR）技术治疗PCL填充剂相关肉芽肿的患者，病灶缩小。（2）病灶内激光治疗（intralesional laser treatment，ILT）：该方法是将微光学激光光纤经皮插入肉芽肿病灶中，利用激光光纤在65℃-70℃的温度下钻孔，起到杀菌以及融化微粒的作用，最后通过小孔将内容物排出[31,32]。PCL聚合物的熔点低，理论上PCL填充剂相关肉芽肿应该对ILT治疗敏感。目前仅有少量PCL填充剂相关肉芽肿患者使用ITL治疗的文献报道[33]，疗效显著，值得进一步探索。

2.3 迟发性中面部水肿/颧部水肿

迟发性中面部水肿（颧部水肿）与注射后急性水肿不同，一般发生在注射后数周至数月，持续时间超过1个月。颧部水肿的发生与填充剂压迫淋巴管有关[34]，可以发生在颧隔的表面和深面。如果压迫发生在颧隔表面，颧部水肿发生在眼睑-面颊交界处；如果压迫发生在颧隔深面，则以面颊水肿为主。目前Ellansé®相关临床研究中迟发性中面部水肿的报道少见，Lin SL等[8]开展的回顾性研究共报告8例迟发性颧部水肿，发生率为0.45%。8例患者均以面颊水肿为主，提示压迫发生在较深的层面。统计分析发现，这可能是由于这部分患者在深层脂肪层使用钝针注射了相对较多的填充剂，增加了淋巴引流破坏的风险。研究者在水肿区域内，给予曲安奈德1mg/cm²注射，每个注射点0.1ml（10mg/ml曲安奈德配制：0.5ml 40mg/ml曲安奈德+0.5ml 2%利多卡因+1ml生理盐水）。每次注射间隔1个月，直至水肿完全缓解，治疗效果满意。筛选适宜人群、限制注射剂量、注射到紧贴骨膜上水平的颧隔深面，以及避免注射到眼睑-面颊交界处，能够降低迟发性颧部水肿的发生率。

2.4 变色/睑黄瘤样反应

当填充剂在皮下或肌层被注射的过浅，可能会出现类似睑黄瘤的皮肤变色，近年来学者们称其为睑黄瘤样反应，多发生于眶周区域，临床表现包括下眼睑肿胀、斑块和黄色沉积物。目前已有注射透明质酸（HA）、羟基磷灰石（CaHA）和PCL填充剂后发生睑黄瘤样反应的病例报道[35]。睑黄瘤样反应是一种罕见的晚期不良反应，Lin SL等[8]报道其发生率为0.18%（2/1111），在注射后平均12个月出现。目前睑黄瘤样反应的发生机制尚不明确，根据其显微特征，推测可能和巨噬细胞与低密度脂蛋白的结合和内吞有关[35]。可供选择的治疗方法包括类固醇注射、5FU注射、剥脱或点阵CO2激光和直接切除等，但这些方法各有利弊，例如：激光可能造成眼睑错位，手术切除可以根治，但恢复期较长，需要权衡利弊。睑黄瘤样反应重在预防，临床医生应注意避免注射过浅和在眶周注射。在颧部，应当少量注射到骨膜上或肌层下层次[8]。

3 小 结

以Ellansé®为代表的PCL软组织填充剂已在全球范围内应用超过10年，多项临床研究已经证实了PCL填充注射在矫正皱纹、面部容积减少和改善轮廓等面部年轻化治疗中的持久疗效和安全性。尽管PCL注射相关不良反应发生率低，且大多是轻微、可逆的，但临床医生应当了解PCL产品的作用原理和理化性质，严格按照操作规范进行注射，预防并发症的发生。随着Ellansé®在中国的上市，可以预见在未来的临床实践中，医生难免会遇到不良反应，这就要求医生熟练掌握各种PCL填充的不良反应的处理方法，一旦发生，及时处理，尽量避免症状恶化。