Schimke 免疫-骨发育不良的肾移植治疗

窦古枫，赵杰（天津市第一中心医院肾移植科，天津 300192）

Schimke 在1971 年首次发表了一篇关于1 例患有脊柱骨骺发育不良、进行性肾功能衰竭和细胞免疫缺陷三联征患者的报道［1-2］。Spranger 等［3］回顾了5 例有类似发现的患者，并将这种新综合征命名为Schimke 免疫-骨发育不良（schimke immunoosseous dysplasia，SIOD）。Ehrich 等［4］首次表明肾移植是SIOD 肾衰竭的一种治疗选择。但肾移植在这一特殊人群中的安全性尚不明确。多年来，临床上进行了大量的探索，已经有许多进展，改善了此类患者的结局且提高了他们的生活质量。但这也存在很多的问题需要进一步研究，像移植术后的感染、排斥反应、恶性肿瘤发生等一系列问题亟待解决。SIOD 是一种常染色体隐性多系统疾病，是由编码染色质重塑蛋白SMARCAL1 的双等位基因突变导致，该基因编码SWI/SNF 蛋白家族的一种蛋白质，参与染色质重塑和某些基因的转录调控，SMARCAL1 编码退火解旋酶，这有助于DNA 复制、重组、转录和应激反应［5］。其临床特征包括伴有非比例生长衰竭的脊椎骺发育不良、进行性肾衰竭的肾病综合征、严重动脉粥样硬化伴脑缺血、复发性淋巴细胞减少、细胞免疫缺陷以及色素痣［6］。通常首先怀疑诊断为患有肾病性蛋白尿和不成比例生长衰竭的儿童，且大多数在10 岁之前患上终末期肾衰竭（end-stage renal failure，ESRF）。ESRF 的进展往往是迅速的，从诊断为肾功能不全到肾衰竭时间从9 个月到11 年不等［7］。肾脏早期表现为蛋白尿的出现，对激素治疗无效的肾病持续进展，最终发展为不可逆的肾功能衰竭。最常见的肾脏组织学病理类型为局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）或微小病变［8］。SIOD 可因中枢神经系统受累、肺部疾病、肠病和自身免疫而进一步复杂化。透析和肾移植是治疗进行性肾功能衰竭的唯一方法。由于我国对SIOD 认识的缺乏，从理论研究到临床治疗上均存在落后的现状，导致了该疾病的诊断、治疗不够及时，往往发现的时候已经进展为肾衰竭。肾移植作为一种治疗肾脏衰竭的手段应用于临床的病例更是寥寥可数。

1 基因表型

SIOD 是一种具有可变表型的疾病。SIOD 的典型特征是脊柱侧突发育不良、肾脏疾病和T 细胞缺乏，而神经系统症状、血液系统症状、自身免疫性疾病和其他器官症状仅在部分患者中发生。这导致SIOD 的致病机制尚不完全清楚。寻找与SIOD 相关的修饰因子和其他基因是值得期待的研究方向。表型从轻度到重度不等，基因型与表型的相关性非常弱，可能是由于可变基因表达、寡基因遗传、表观遗传学和环境因素导致的结果［9］。Lama 等［10］报道了3 例患有不同病程的兄弟姐妹。一个男孩在12 岁时因血液透析而死于严重的肾病，而他的兄弟却活到了成年，并在22 岁时开始血液透析，随后接受了肾移植。他们的妹妹在整个童年都保持着正常的肾功能［11］。近期一项研究报道了SMARCAL1 基因相同突变的SIOD 两姐妹，一个呈现出肾功能的急剧恶化，另一个则能够保持正常的肾功能至成年，两者临床表现变化很大，从快速发展的疾病，儿童在生命的前几年死亡，到较轻的形式，存活到成年［12］。因此，即使是具有相同突变基因的兄弟姐妹也呈现出不同的临床表型，疾病的严重程度也有相当大的差异，不能预测临床过程和预后。

2 骨髓移植/造血干细胞移植

骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）或造血干细胞移植能够有效地治疗多种原发性免疫缺陷。约70%的常见原发性免疫缺陷综合征患者在BMT 中得以存活。SIOD 患者的典型表现之一是T 细胞免疫缺陷，这源于该疾病SMARCAL1 的双等位基因突变［8］。由于免疫缺陷和随之而来的机会性感染是SIOD 患者死亡的主要原因，感染的类型包括真菌性感染、病毒性感染、细菌性感染、寄生虫感染，并呈现出复发性、并发性的特征，一些患者对白喉、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹等病毒疫苗接种反应减少或没有反应。BMT 是一种有效的救治方法［13-14］。但五分之四的SIOD 患者死于BMT 或干细胞移植的并发症，而影响BMT 后总体生存的不利因素包括人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配、供体年龄增加、疾病晚期、清髓性调节、移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、感染和出血［15-16］。Baradaran-Heravi 等［17］的研究报道了5 例SIOD 患者在清髓性条件治疗后接受BMT 治疗，其中4 例死于BMT 治疗后的相关并发症，包括感染和GVHD，唯一的长期幸存者已经完全恢复了免疫和造血功能。他们分析了高病死率的原因，首先是SMARCAL1 基因缺陷对基因毒性药物的超敏感性。常规的清髓治疗包括基因毒性药物，如环磷酰胺、布硫芬、氟达拉滨等和全身照射，这些会导致系统性毒性作用和组织损伤，在DNA 修复缺陷的背景下更严重。二是患者在进行BMT 时的健康状态，唯一存活的患者并未在BMT 前出现全血细胞减少和终末期肾功能衰竭。此外，SIOD 患者由于骨骼发育不良，容易发生限制性肺病，这不利于肺部感染的恢复［18］。因此，在SIOD 患者变得虚弱之前进行BMT 和使用HLA 相同的移植物并改良低强度清髓调节方案将使患者获益。2022 年，Bertaina等［19］对3 例SIOD 患儿进行了αβT 细胞耗竭和CD19 细胞耗竭的单倍体造血干细胞移植并序贯行同一供者来源的肾移植，3 例患者均获得了长期的造血免疫完全嵌合，重建了适应性免疫系统。除1 例患者有短暂的Ⅱ级皮肤急性GVHD 以外，3 例患儿均取得了良好的治疗效果，临床意义重大。

3 肾移植

SIOD 患者的主要死因之一便是ESRF，而肾移植是首选的治疗方法，因为移植后良好的肾功能可以持续10 数年。另外，有研究表明移植物的组织学仅显示极轻微的肾硬化。文章中提及到11 例肾移植患者在3 个月到10 年的随访过程中未见到1 例的FSGS 复发［20］。当然，长期透析也可以维持患者生命，但长期透析会带来全身不良反应的威胁，包括动脉粥样硬化的进展、心血管疾病、中枢神经系统疾病和寿命缩短。因此，相比较于进行血液透析的患儿，肾移植有效地治疗了ESRF，很大程度上提高了生存质量，避免了长期透析所带来的不良反应，改善了预后。SIOD 是一种非常罕见的疾病，肾脏移植后这些个体的临床病程尚未得到很好的研究。因此，在SIOD 患者中进行肾脏移植仍存在争议，主要原因是存在危及生命的感染风险。一方面是由于疾病本身的免疫缺陷导致T 细胞缺乏相关的感染，另一方面是肾移植后免疫抑制剂的使用加重了感染的发生，这也是导致死亡的主要原因。研究表明，免疫抑制单药治疗对SIOD 患者是有效的［21］，单用吗替麦考酚酯后肾功能得到了改善，同时未见明显排斥反应发生，感染发生数量也出现减少，甚至能够避免环孢素所带来的血管粥样硬化，而单用他克莫司却增加了感染的发生，因此，吗替麦考酚酯单药治疗可能有利于肾移植后SIOD 的免疫抑制，这为此类患者肾移植术后的管理起到了指导性作用。近期的一项研究显示［18］，SIOD 患者同期序贯进行造血干细胞-肾移植能够重建免疫系统并诱导形成免疫耐受，完全停止所有免疫抑制剂，没有严重的GVHD，完全摆脱免疫抑制剂带来的毒不良反应，患儿在22～34个月的随访期内肾功能持续正常，实现了全供者造血嵌合和功能性的体外T 细胞耐受，这为此类患者开辟了良好的前景。另一个造成SIOD患者死亡的主要原因是脑梗死或脑缺血发作，血管疾病通常是进展性的，但进展速度不同［22］。肾移植、抗凝或抗偏头痛药物治疗均未阻止病程进展，但这些药物通常会短暂地降低脑缺血事件的发生频率和严重程度。其潜在的病理是进行性动脉硬化［23］。然而在这类肾移植受者中，因脑卒中而死亡时的移植肾功能保持稳定。肾移植改变了肾衰竭的现状，但无法改变因脑血管疾病发作引起死亡的结局。由于骨髓移植或造血干细胞移植在SIOD 患者中进行免疫重建的必要性，这些患者已暴露于过去的化疗、照射和免疫抑制，同时他们也可能存在既往GVHD、心血管疾病、骨病、糖尿病、性腺功能衰竭、身材矮小、过去机会性感染等的后遗症，恶性肿瘤发生的风险是巨大的。因此，在进行肾移植之前，应权衡肾移植的潜在益处与可能发生恶性肿瘤和其他并发症的风险［24］。

4 小 结

SIOD 是一种多基因隐性遗传疾病，其致病基因遵循遗传规律。鉴于该疾病的复杂性、严重性，针对高危人群的产前诊断尤其重要，这受益于DNA 检测技术的发展。到目前为止，还没有发现有效的SIOD 因果疗法，及早作出正确的诊断至关重要，因为这会影响后续的治疗效果，避免暴露于不必要的免疫抑制治疗而促进危及生命的感染的发展。肾移植手术治疗确实可以提高此类患者的生存时间并改善生活质量，一些新的研究甚至减停了免疫抑制治疗达到了免疫耐受，这使人备受鼓舞。但是，SIOD 患者肾移植术后的管理仍具有挑战性，因为大多数受影响的个体患有严重的血管并发症，缩短了他们的寿命，这需要系统、全面的治疗方法来改善SIOD 患者的预后。