罕见病与肝移植

李威，张善斌，潘宜鹏，周万邦，孙江波，徐剑（海南医学院第二附属医院肝移植科，海南 海口 570216）

罕见病又称“孤儿病”。世界卫生组织将其定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变，我国罕见病认定标准是新生儿中发病率低于1/万，患病率低于1/万，患病人数小于14 万的疾病。目前中国有2 000 多万罕见病患者，每年新增患者超20 万［1］。

依据国际疾病分类法（ICD-11）数据，目前全球已知的罕见病有6 954 种，80%是由遗传缺陷引起。其中一些遗传代谢性疾病需要肝移植才能长期存活，欧盟罕见病数据库将需要肝移植的罕见病分为4 类：① 引起肝细胞坏死的疾病如肝豆状核变性。② 胆道树异常，导致胆汁淤积的疾病，如Alagille Syndrome。③ 由代谢/血管功能障碍引起的肝肿大如糖原累积症。④ 其他可能有肝移植指征的疾病等［2］。

我国2019 年根据疾病症状及发生机制将121 种罕见病纳入《罕见病诊疗指南》，详细阐述了定义、病因与流行病学、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断和治疗，并对每一种罕见病提出诊疗流程［3］。其中有20 多种遗传性代谢病需要肝移植救治。按照代谢产物可分为氨基酸、脂类、碳水化合物、金属类以及胆汁淤积等。

1 氨基酸代谢缺陷

以尿素循环障碍为主，参与循环的6 种酶依次为N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase，NAG）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl phosphate synthetase 1，CPS1）、鸟氨酸氨甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）、精氨酸代琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）、精氨基琥珀酸裂解酶（argininosuccinatelyase，ASL）、精氨酸酶。任何一种酶完全性缺乏或部分缺陷，均可造成尿素循环障碍，导致血氨增高。其中以鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的缺乏最常见，临床症状也最重。任何年龄患者出现反复呕吐、烦躁、嗜睡、神经行为发育落后和抽搐等，伴血氨明显升高时，均需要考虑该类疾病可能性［4］。另外对于高氨血症伴有代谢性酸中毒的患儿，需要考虑有机酸血症。常见的包括甲基丙二酸血症及丙酸血症，需进一步完善血氨基酸分析以及通过基因检测确诊。

1.1 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）：由鸟氨酸氨甲基转移酶基因突变，使该酶活性降低或丧失，导致体内尿素合成中断，引起血氨增高，进而造成急性肝衰竭和神经系统的严重损害，肝移植是治疗OCTD 的有效手段。Busuttil 等［5］治疗8 例男性患儿，平均手术年龄为6.2 个月，平均随访时间为133.9 个月，存活率为100%，血氨降至正常，其中4 例术前已经出现不同程度的神经系统损伤的患儿，术后依旧没有完全康复。说明对于饮食控制以及药物治疗效果不佳的患者，在基因检测明确诊断后应及早考虑肝移植，以降低OTCD 患者病死率及残障率。国内天津市第一中心医院于2001 年对1 例该病患儿行减体积肝移植手术，术后生长发育良好，没有出现神经损伤和智力障碍，且8 年前停用免疫抑制剂，健康存活至今。至于肝移植手术方式，我国2019 年《罕见病诊疗指南》建议活体肝移植，但国外有学者推荐术前需做别嘌呤醇负荷试验以排除OTC 杂合子供体［6］。

1.2 枫糖尿病（maple syrup urine disease，MSUD）：1954 年首次报道，由于支链酮酸脱氢酶复合体（branched chain keto acid dehydrogenase domplex，BCKAD）缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，造成大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，从而引起一系列神经系统损伤表现。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物，具有香甜的枫糖气味而得名。肝移植是治疗该病有效方法，Aras 等［7］报道了12 例MSUD 患儿，5 年存活率为83%，但术前已经出现智力障碍患儿术后没有明显好转。另外该病患儿的肝脏也可作为供体用于多米诺肝移植患者。国内高伟教授团队采用该此方法将正常肝脏移植给MSUD病儿，然后将该患儿的肝脏再移植给其他终末期肝病患儿，并取得满意效果［8］。

1.3 其他尿素循环代谢障碍病还包括：① 瓜氨酸血症（citrullinemia）：其中成人瓜氨酸血症Ⅱ型（adult onset citrullinemia type Ⅱ，CTLN2）是由编码Citrin蛋白的SLC25A13 基因突变所致尿素循环及NADH的转运障碍，多在成人后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄、意识混乱等精神异常表现，严重者可危及生命。肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法，可预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯［9］。② 精氨酸酶缺乏症是由于精氨酸酶1 缺陷不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，导致尿素循环中断，氨不能形成尿素排出体外导致肝脏损害和脑病。临床表现为进行性痉挛性瘫痪、认知能力的退化、身材矮小。与其他类型的尿素循环障碍临床表现不同，高氨血症较为少见，该病是尿素循环中治疗效果较差的一种类型，尽管降低血氨浓度，避免精氨酸摄入是治疗的关键，但仍有一部分患儿需要接受肝移植治疗，国内朱志军团队报道了国内外最大一组肝移植治疗精氨酸酶缺乏症（11 例），随访2 ～63 个月，存活率为100%［10］。③ N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGSD）也是一种尿素循环障碍的遗传代谢病，可造成乙酰辅酶A 和谷氨酸转变为N-乙酰谷氨酸和辅酶A 的能力下降。同时限制氨和CO2生成氨甲酰磷酸，使氨代谢受阻，引起高氨血症，导致患儿脑损伤、学习能力下降或智力障碍以及生长发育落后等后遗症。对于新生儿期发病的、饮食及药物治疗效果不佳者可考虑肝移植［11］。④ 高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（hyperornithinaemia-hyperammonaemiahomocitrullinuria syndrome，HHHS）是因鸟氨酸转移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，导致尿素循环功能障碍。轻型表现为学习困难和轻微神经系统受累症状，重型表现为昏迷、嗜睡、肝脏受损和癫痫发作。De Bruyne［12］首次采用肝移植为1 例7 岁HHHS 肝功能衰竭男孩行肝移植手术，术后随访12 年，患儿可正常饮食，血氨也正常。

1.4 丙酸血症（propionic acidemia，PA）是由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A 羧化酶（propionyl-CoA carboxylase，PCC）基因PCCA 或PCCB 缺陷导致体内丙酰辅酶A 转化为甲基丙二酰辅酶A 异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。临床表现主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。治疗方面，对少数经过良好膳食控制仍频繁发生严重代谢失代偿、既往有同胞死亡或有心肌病的PA患者，可考虑进行肝移植，也可考虑辅助性原位肝移植，保留患儿的部分肝脏，以便将来进行基因治疗，并且还可以为移植失败的病例提供暂时性功能支持。Rela 等［13］报道1 例接受辅助性原位肝移植的PA 患者，随访10 年内未进行饮食控制和药物治疗，临床和生化指标正常，精神运动发育和智力水平也接近正常。

1.5 酪氨酸血症（tyrosinemia）以酪氨酸血症Ⅰ型最多见，危害也最大。也称为肝肾酪氨酸血症（hepatorenal tyrosinemia，HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷所致，需要注意的是该病在未得到合理治疗的患儿肝细胞癌的发病率为17%～37%，多数在10 岁以前死亡。治疗方面，1991 年首次使用尼替西农使该病在治疗上取得重大进展。该药可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，从而减轻肝肾功能损伤，使症状得到缓解，同时可降低肝细胞癌的发生率，明显改善远期预后，提高生存率。而肝移植仅仅用于合并严重的肝功能衰竭、对NTBC 治疗无效或有肝细胞恶性改变证据的患儿。美国UNOS 数据库（2011 年）登记了125 例酪氨酸血症行肝移植的患儿，平均手术年龄为2.5 岁，5 年生存率为90%［14］。

2 脂质代谢缺陷

2.1 纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）是 由 低 密 度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生纯合突变所引起的一种遗传性疾病。临床表现为LDL-C 水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的倾向。通常于20 岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30 岁左右死亡。为防止患者发生ASCVD，可以考虑肝移植术［15］，对已经发生了ASCVD 患者，也可考虑肝心联合移植。另外由于除了肝脏外，20%～30%的LDLR、APOB 等受体还存在于正常人的小肠、皮下等组织，所以HoFH 的肝脏可以被用来做多米诺肝移植的供体，我们曾在2005 年完成国内首例儿童多米诺肝移植，多米诺供肝（HoFH 患儿）移植给一名胆道闭锁患儿，术后长期服用他汀类药物，除了LDL-C 比正常值稍高外，其他化验结果均正常［16］。

2.2 戈谢病（gaucher disease，GD）是由于葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）基因缺陷导致机体GBA 活性下降，造成其底物葡萄糖神经酰胺在全身的网状内皮细胞的脂质体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，使受累组织器官出现病变，临床将GD 主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。治疗方面目前普遍使用重组葡萄糖脑苷脂酶行替代疗法，但对于合并严重肝损伤的戈谢氏病患者仍推荐肝移植［17］。Carlson 等［18］首次报道肝移植治疗戈谢氏病，术后两个半月死于排斥反应，尸检移植肝的葡萄糖神经酰胺水平比对照组高了3 倍，说明肝移植仅能部分矫正该病的代谢缺陷。而Smanik 等［19］检测1 例肝移植术后9 个月戈谢氏病患者的GBA 活性增加了61%。

2.3 尼曼匹克病（niemann-pick disease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病。NPD-A 型黄疸从出生一直持续到儿童早期，常合并肝脾肿大和严重神经系统损伤而死亡。NPD-B 型常出现在儿童期到青春期，表现为发育迟缓、高脂血症和肝脾肿大、缓慢出现间质性肺部病变，但一般没有神经系统受累症状。目前认为肝移植仅适用于NPD-B 型患者，术后移植物中鞘磷脂含量正常［20］。对于严重脾功能亢进的巨脾患者，可以同时做部分脾切除以缓解脾亢症状。我们曾于2013 年为1 例17 岁尼曼匹克B 型男孩行活体肝移植，由其母亲捐献右半肝，术后恢复顺利，各项指标正常，目前已经结婚生子。最近又完成1 例10 岁尼曼匹克B 型男孩的劈离肝移植，同时部分切除巨脾，目前恢复良好，远期效果有待观察。

2.4 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LALD）可导致胆固醇酯和三酰甘油在肝、脾、肾上腺及心血管系统等组织贮积，根据发病年龄和临床表现分为婴儿期起病的Wolman 病（wolman disease，WD）和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（cholesterol ester storage disease，CESD）。① WD：通常在出生1 周内起病。反复呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道症状为首发症状，伴肝脾肿大，进行性加重甚至肝衰竭。如未及时行造血干细胞移植，存活期一般不超过1 年。② CESD：多数患者有肝酶升高，肝硬化合并门静脉高压，晚期患者会出现肝衰竭及肝细胞癌。CESD 肝移植有少量报道，多数为儿童患者［21］，目前国内没有见到随访资料。

3 糖类代谢障碍

3.1 糖原累积病（glycogen storage diseases，GSD）目前至少有12 种糖原累积病被报道，其中大部分可以通过饮食来控制，由于引起糖原累积病相关酶的缺乏是全身性的，除了肝脏外，还包括心脏、骨骼和中枢神经等。因此要谨慎选择患者行肝移植术。一般来说，糖原累积病Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型患者若出现难以控制的代谢障碍、肝硬化失代偿或有肝癌风险时才考虑肝移植术［22］。我国只把GSD Ⅰ和Ⅱ型纳入2019 年版《罕见病诊疗指南》。其中GSD Ⅰa 型是由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病，也是世界上第一个报道的肝酶缺陷性疾病，尽管很少发生肝硬化，但有些从未确诊及治疗的成年患者可以发生肝腺瘤甚至癌变，因此成为肝移植的一个指征［23］。

3.2 半乳糖血症（galactosemia，GAL）是由半乳糖-1- 磷酸尿苷转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）缺乏引起，常在围生期发病，在摄取母乳或含乳糖配方奶粉数天内，出现腹泻、呕吐、低血糖、肝功能损伤、出血等，如果未及时治疗，可能会发生败血症、休克和死亡。一旦考虑本病，应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用不含乳糖的特殊治疗奶粉且需终身进行饮食控制。对已经出现肝硬化或肝癌的患者，可考虑肝移植［24］。

4 金属代谢障碍

肝豆状核变性又名Wilson’s 病，是由位于第13 号染色体的ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，引起铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，可发展成肝硬化和急性肝功能衰竭。治疗方法包括：减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可以考虑肝移植，1971 年Dubois 首次成功报道［25］，Emre 等［26］报道了45 例Wilson’s 病患者接受肝移植，5 年存活率为73.3%。国内王学浩院士1995 年完的成国内第1 例活体肝移植受者就是Wilson’s 病患者，同时也是活体肝移植治疗Wilson’s 病例数世界纪录保持者。

5 胆汁淤积性肝病

5.1 进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是由基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同分为3 型，包括PFIC-1 型（ATP8B1 基因突变，又名Byler’s 病）、PFIC-2 型（ABCB11 基因突变）和PFIC-3 型（ABCB4基因突变），肝移植是最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案［27］。需要注意的是PFIC-1 型患儿行亲体肝移植后可能会出现进行性脂肪肝，与腹泻有关，树脂疗法可控制腹泻并延缓移植肝脂肪变性的进展［28］。而PFIC-2 型患儿肝移植后，新生胆盐转运体抗体可诱导排斥反应，并可能导致移植物失功而被迫行再次移植。

5.2 先天性胆汁酸合成障碍（inborn errors of bile acid synthesis，IEBAS）与合成胆酸和鹅去氧胆酸所必需的酶缺陷相关。由于胆汁酸合成障碍可以降低胆汁生成、阻碍脂溶性维生素和脂肪吸收、扰乱了胆汁酸转运过程而引起胆汁淤积和肝硬化，临床表现为高结合胆红素血症。多数患儿口服熊去氧胆酸其临床症状和生化指标可得到明显改善。对于口服治疗不佳或者病情严重者，可考虑肝移植［29］。

6 囊性纤维化

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致CFTR蛋白异常表达，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。儿童早期主要表现为肺部感染和胰腺功能不全。到了后期，约20%出现肝硬化，其中2%进展到门静脉高压而需要肝移植。一组欧洲多中心研究结果表明，57 例囊性纤维化相关性肝病患者术后5 年生存率为80%，与美国UNOS 统计的结果相仿（86%，n ＝148）［30-31］。对于合并肺部疾病的CF 患者，肝肺联合移植也取得了令人满意的效果，术后5 年移植物和受体的生存率分别是67%和80%［32］。另外Fridell 等［33］为1 例囊性纤维化相关性肝病合并广泛性肠坏死的患儿成功实施了肝小肠联合移植。

以上是我国纳入2019 年《罕见病诊疗指南》中需要肝移植的罕见病种类，其中大多数是遗传代谢性疾病，另外《指南》中提到的几种罕见病如戊二酸血症Ⅰ型（glutaric acidemia type Ⅰ，GA-Ⅰ）、朗格汉斯细胞组织细胞增多症（langerhans cell histiocytosis，LCH）、lgG4 相关性疾病等临床也有肝移植个案报道［34］，但因疗效不确定，观察时间短或者已经有新的替代疗法没有纳入本文讨论。另外有些在国外属于罕见病而需要肝移植的如：Caroli 病、Cirgler-Najiar 综合征、Alagille 综合征、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin deficiency，AATD）、原发性高草酸尿症 （需要肝肾联合移植）等因没有纳入 《指南》，也没有纳入本文讨论。