儿童肝脏相关性罕见病与肝移植

张慧，滕大洪，孙延东，蔡金贞（青岛大学附属医院儿童器官移植科，山东青岛 266000）

我国的儿童肝移植起步于20 世纪90 年代中后期。儿童肝移植在手术技术、围术期管理、术后远期随访管理等诸多方面都取得很大进步。现如今我国儿童肝移植年度手术量已连续多年突破1 000 例。众所周知，肝移植患儿原发病以胆道闭锁最为常见［1］，但随着肝移植手术的不断发展，近年肝脏相关性罕见病患儿数量也呈逐渐增多趋势。

1 中国罕见病发展现状

罕见病（rare disease）又称“孤儿病”，是指发病率极低的一组疾病的统称。目前全球已知的罕见病有7 000 多种，占人类疾病数量的10%，其中80%属于遗传性疾病。全球罕见病患者人数已超过2.5 亿，超过半数的患者为儿童，儿童罕见病患儿中有30%患儿生存不足5 年［2］。罕见病发病率极低，病种繁多且表型复杂，导致长期以来人们对罕见病认知不足。美国是最早对罕见病进行立法的国家，早在1983 年颁布的《孤儿药法案》，为罕见病及罕见病药物研发提供了法律保障。欧盟国家对罕见病的研究也比我国要早，于1999 年通过了《孤儿药管理法规》。相较于欧美国家，我国的罕见病研究开展较晚，主要原因为长期以来对其认识和关注不足。此外因我国地域辽阔，人口众多，医疗水平医疗资源地域差别大。在经济医疗欠发达地区，“遗传学检查”“产前筛查”“新生儿筛查”等医疗手段欠缺，导致难以早期发现新生儿罕见遗传病，及时救治更难以实现。随着国家经济水平的发展，医疗保障体系也逐步完善，不仅是常见疾病的保障体系更加健全，罕见病也引起越来越多的关注。从国家层面至地方层面都出台了很多的措施以提高我国对罕见病的认识和管理。最早是2010 年中华医学会从患病率方面首次给出中国罕见病的定义及共识建议［3］，将患病率小于1/50 万或新生儿发病率小于1/万的疾病定义为罕见病。此后近10 余年间，2018 年国家卫生健康委员会公布《第一批罕见病目录》，收录121 种罕见病，其中74 种罕见病有相应治疗药物上市，涉及162 种药物，但其中在我国仅有31 种罕见病有治疗药物［4］。同年中国罕见病联盟正式成立，建立了中国国家罕见病注册系统和中国罕见病诊疗服务信息系统，通过病例在线注册、登记诊疗信息，进一步加强对罕见病的管理。2019 年国家卫健委发布罕见病诊疗指南（2019 年版），进一步规范罕见病的诊疗。自2019 年“中国首届罕见病大会”成功举办以来，连续4 年每年召开一届，主旨为推动罕见病防治工作发展，促进罕见病从业者间的国内国际间交流合作。不同地域都有不同的地方级罕见病政策支持，以促进罕见病管理水平的提高。到目前地区层级的罕见病管理政策多达上百种，比较有代表性的如上海市的慈善基金多方共助的罕见病药品保障模式、青岛市建立的政府财政出资的大病救助模式，浙江省的“大病保险特药谈判、财政资金兜底”的罕见病保障制度等，地区层面对于罕见病的关注也越来越高。上海也率先成立了建设长三角罕见病实验诊断中心，成为引领国内罕见病诊疗管理的新方向。依托5G+网络资源、区域性罕见病协作网的建设、政府政策经费支持等，更多医务工作者对罕见病的认知水平和诊疗能力都得到提高，更多的罕见病被看见、被救治，逐渐实现从罕见到不罕见的变化。

2 肝脏相关的罕见病与肝移植

许多肝脏相关罕见病可通过肝移植手术治疗达到治愈或部分改善的目的。肝脏相关罕见病是儿童肝移植占比仅次于胆道闭锁的第二大常见病因。肝脏相关的罕见病主要为遗传代谢性疾病，这些代谢性疾病种类繁多，多有遗传性基因缺陷，导致某种酶或蛋白质的结构或合成量的改变，导致严重的肝内和/或肝外症状，影响儿童的生长发育和生活质量。对于肝脏的影响表现程度各不相同，可合并肝脏器质性改变最终导致肝衰竭〔如a1-抗胰蛋白酶缺乏症、家族性酪氨酸血症、肝豆状核变性（Wilson 病）〕，也可不合并肝脏器质性改变〔例如家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）、原发性草酸盐沉积症、尿素循环障碍等〕。肝移植治疗肝病相关罕见病有双重目的：① 当代谢紊乱进展到肝脏或其他脏器衰竭时挽救生命。② 纠正代谢缺陷［5］。根据基因缺陷导致的损伤是否仅局限肝脏内、有无肝外器官累及、有无肝脏器质性改变等，临床可以采用整肝移植或者部分肝脏辅助移植，甚至仍在努力改进中的肝细胞移植作为治疗方案。随着儿童肝移植手术技术的成熟，更多肝脏相关性罕见病患儿有机会通过肝移植治疗得到康复或改善。

根据代谢底物的不同，肝移植治疗的肝脏相关罕见病可分为：① 氨基酸代谢障碍：常见的有酪氨酸血症-Ⅰ型、尿素循环障碍、枫糖尿病、甲基丙二酸血症和丙酸血症等。其中酪氨酸血症-Ⅰ型为常染色体隐性遗传病，肝脏损害同时有较高肝癌倾向，肝外可累及神经系统、肾脏等，而神经系统危象通常是主要致死原因，对于该病如若尼替西农治疗无应答者应考虑肝移植治疗。尿素循环障碍的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine tanscarboxylase deficiency，OTCD）、氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症、精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症，可以通过肝移植纠正高氨血症，终止高氨血症带来的神经损害。枫糖尿病、甲基丙二酸血症和丙酸血症者也可以通过肝移植治疗有效纠正患儿代谢性酸中毒，减轻神经损害。② 糖类代谢障碍：糖原贮积症（glycogenstorage disease，GSD）为常染色体隐性遗传病，可引起糖代谢异常，表现为肝脏肿大和低血糖发作。根据所缺陷的酶可分为12 型，一般认为Ⅰ型葡萄糖-6-磷酸酶缺陷、Ⅲ型脱支酶缺陷、Ⅳ型分支酶缺陷者需接受肝移植治疗。在患者出现无法控制代谢障碍、肝硬化失代偿或处在发生肝细胞癌的高风险期时应考虑肝移植治疗［6］。③ 脂质代谢缺陷：以FH 为代表性，为常染色体隐性遗传病，由于其编码低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）受体突变，导致脂代谢异常，从而诱发动脉粥样硬化等肝外表现。纯合子FH 全球发病率近1/1 000 000，对药物治疗反应较差，肝移植能有效降低LDL 的水平减少血管并发症。因此，患儿应考虑在发生心血管疾病前进行肝移植。④ 胆红素代谢障碍：Cirgler-Najiar 综合征是一种常染色体隐性遗传病，主要导致胆红素代谢障碍，表现为严重的非溶血性高间接胆红素血症，分为Ⅰ型和Ⅱ型。其中Ⅰ型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）活性几乎全部丧失。Ⅱ型UGT 酶的活性虽然低（＜正常值的10%），但仍有一定的保留。两者的临床表现上Ⅰ型明显重于Ⅱ型，对于光疗效果不佳的患儿通常应考虑在神经系统功能障碍出现前行移植手术。⑤ 金属代谢障碍：Wilson 病为铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病，可引起铜在肝脏、中枢神经系统和其他肝外组织沉积，引起肝功能异常乃至暴发性肝功能衰竭以及神经系统损害等。对于药物治疗无效或者在初次评估时已经出现失代偿肝硬化表现者，应考虑肝移植治疗。⑥ 胆汁酸代谢障碍：先天性胆汁酸合成障碍是一种常染色体隐性遗传病，可以引起脂肪吸收障碍、黄疸、肝脾肿大、发育迟缓等，对于药物治疗无效的中晚期患儿应考虑进行肝移植治疗。⑦ 其他可经肝移植治疗的代谢性疾病还包括：α1-抗胰蛋白酶缺乏症、黏多糖贮积症、囊性纤维化、线粒体功能障碍、原发性高草酸尿症等［6-7］。

3 儿童肝移植的技术革新

我国首例成功的儿童肝移植实施于1996 年，起步较欧美国家晚近30 年。2012 年以前我国儿童肝移植年手术量不超过50 例，但自2020 年以后每年儿童肝移植手术量已超过1 000 例，已逐渐接近国际水平。我国儿童肝移植的特点是：① 受者年龄低，多在1 岁以内。② 体质量小。③ 血管、胆管等脉管口径细。③ 腹腔容积有限。④ 对移植物的形态及质量要求高。⑤ 对外科技术要求更高等。相较于成人，儿童肝移植肝源紧缺的问题更加突出。儿童受者获得手术的机会比成人更小，等待肝移植患儿的总病死率超过20%，是成人2 倍［8］。目前儿童肝移植技术发展以“移植物”为中心，亲体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）和劈离式肝移植（split liver transplantation，SLT）等可以扩大供体池，成为儿童肝移植的重要手术方式；多米诺肝移植（domino liver transplantation，DLT）、辅助性肝移植（auxiliary liver transplantation，ALT）等也为儿童肝移植提供更多选项，而以腹腔镜为代表的微创外科技术在活体肝移植供肝切取中的应用成功开展后，更是成为近年儿童肝移植技术的新突破。LDLT 与公民逝世后供肝相比具有几乎无热缺血、供体来源感染风险低的优势［9］。LDLT 中腹腔镜活体供肝切取的报道如今也越来越多［10-11］。腹腔镜可以显著减少供体创伤，因其较小的创伤优势受到更多亲体供者的青睐。1988 年，文献报道首次将1 个供肝分割成2 个“移植物”，扩大的右半肝和左外叶，分别供给2 例受者实施了首例SLT，如今SLT 逐渐由体外劈离过渡到在体劈离的方式，大多数学者认可在体原位劈离的优势在于能更好地处理肝断面，减少术中出血和胆漏的发生，缩短冷缺血时间，因而有效地保护供肝功能，认为在体原位劈离的预后更佳［12-14］，SLT 也是目前儿童肝移植中重要的手术方式之一。1995 年葡萄牙FURTADO 实施最早的DLT，将家族性淀粉样多神经病变的肝脏作为多米诺供肝移植给结肠癌肝转移患者［15］。多米诺供肝通常选择特定代谢缺陷的病肝，从肝移植受者移植给第2 个患者。目前已报道的DLT 供肝包括家族性淀粉样多神经病变、枫糖尿病、FH、OTCD 等多种儿童罕见病。经过多年来的技术创新和实践，SLT 联合DLT、LDLT 联合DLT、多米诺辅助式肝移植［16］等更多的手术方式间互相联合的个体化手术设计让更多的肝病患儿得到及时的肝移植治疗，取得较好的治疗效果。

4 结语和展望

随着儿童肝移植手术技术的不断革新，肝移植成为更多的代谢性罕见病的重要治疗手段，尤其一些特定的罕见病如尿素循环障碍、Cirgler-Najiar综合征、丙酸血症、肝豆状核变性等，肝移植治疗不仅能够改善患儿肝功能，还能够纠正患儿的代谢危象，改善发育滞后。目前普遍公认的是，肝移植手术对于肝病相关罕见病治疗效果较好，尤其是单纯饮食或者饮食加药物控制效果不理想者。随着公众对罕见病认识的深入，肝移植技术的不断革新，移植围术期管理水平的不断提高，相信未来会有更多的罕见病患儿能及时得到规范的治疗，通过肝移植手术获得更满意的疗效。