中药配方颗粒汤剂与传统汤剂对比研究进展与有关问题分析*

岳佑凇,张璐,王艳丽,谢梦迪,李海洋,麻利杰,侯富国,路露,刘瑞新,李学林

(1.河南中医药大学药学院,郑州 450046;2.河南中医药大学第一附属医院药学部,郑州 450000;3.河南省中药临床应用、评价与转化工程研究中心,郑州 450000;4.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心,郑州 450046;5.河南省中药临床药学中医药重点实验室,郑州 450000)

中药配方颗粒[1]规避了传统汤剂服用量大、携带不便等弊端,目前临床使用量大,市场需求广阔。2021年2月,国家药品监督管理局等多部委联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》[2],标志着中药配方颗粒“后试点时代”[3]的到来。自2021年4月29日起,国家药品监督管理局相继颁布了248种中药配方颗粒国家药品标准,各省也相继出台了省级配方颗粒标准,配方颗粒的生产走向规范化。但中药配方颗粒仍面临诸多挑战:①现有标准覆盖的品种范围有限,仍有较多品种无规范的质量标准;②现有质量标准的具体项目尚需进一步完善;③执行配方颗粒相关标准政策情况可能存在偏差,监管体制也有待进一步完善;④配方颗粒与传统汤剂间的等效性问题仍未得到真正解决,对比研究仍需深入。

近年来配方颗粒汤剂与传统汤剂的对比研究,一定程度上为配方颗粒的临床使用及推广提供了理论依据。但两者活性成分、药理作用或临床效果等的差异性及差异程度等问题依然悬而未决,限制了配方颗粒的推广应用及产业化发展。因此,笔者在本文对两者的对比研究进行综述,梳理总结现有对比研究思路与方法中存在的关键问题,结合理论与实践进行分析,以期为配方颗粒汤剂与传统汤剂的对比研究提供更完整的思路,推动传统汤剂的剂型优化和配方颗粒产业蓬勃发展。

1 配方颗粒汤剂与传统汤剂对比研究的必要性

中药传统剂型理论认为:“汤者荡也,去大病用之;散者散也,去急病用之;丸者缓也,不能速去之[4]”。这一理论是古人对于不同剂型的药性特点及释药特点的高度概括,对于指导中药临床使用具有非常重要的意义。配方颗粒作为一种现代剂型,目前对其药性及释药特点的研究并不多,在以适量热水溶解为配方颗粒汤剂后,相较于传统汤剂而言,患者服用体量减少,而传统汤剂的剂型用药理论,是否适用于配方颗粒汤剂值得深入研究。

传统汤剂仅需将中药饮片煎煮即得,而配方颗粒经过提取、浓缩、制粒等环节,两者制备工艺不同,使饮片自身的偏性与其入汤剂时相比发生了明显变化[5]。首先,提取、浓缩阶段使得饮片中有效成分的受热时间较传统汤剂长,可能对药物成分造成一定影响;其次,制粒环节辅料的加入,辅料种类、用量等因素也在一定程度上对药物的吸收、分布、代谢等产生影响;最后,配方颗粒为直接开水冲服,与传统汤剂相比,缺少组方药物“共煎”的过程,也可能造成两者间成分变化和临床疗效间的差异。因此,从化学成分、药理药效等方面研究因制备工艺不同所致的配方颗粒汤剂与传统汤剂间的差异是亟待深入的重点。

2 配方颗粒汤剂与传统汤剂对比研究进展

近年来,配方颗粒汤剂和传统汤剂间的对比研究主要从物质基础、药理作用及临床疗效这几个方面进行。化学成分方面:采用高效液相色谱法[6-9]、薄层色谱鉴别[10-12]等对两者的化学成分进行比较,发现部分单味中药及复方,其配方颗粒汤剂与传统汤剂在化学成分的种类及含量方面并无显著差异[13-14],而针对具有差异者,研究人员根据实验数据对临床建议当量进行了校正[6,8];药理作用方面[15-22],研究数据表明配方颗粒汤剂与传统汤剂间的药理作用孰优孰劣并无规律可循。刘月波[22]发现麻黄汤全方饮片组相比配方颗粒组有更好的发汗作用(P<0.05);易成玉[20]基于体内和体外研究结果发现左金丸配方颗粒治疗胃炎的作用效果优于传统汤剂;而黄大利[18]在研究石膏-知母的解热药效时发现,汤剂与颗粒剂的解热药效无较大差异。临床疗效方面,收集并总结不同病证临床患者服用配方颗粒汤剂与传统汤剂后的疗效差异,研究发现存在以下3种情况:①传统汤剂优于配方颗粒汤剂[22-24]。例如,比较两类汤剂对老年功能性便秘临床治疗的效果时,传统汤剂组临床治疗有效率94.87%,配方颗粒组临床治疗有效率76.92%,两组间数据差异有统计学意义(P<0.05)[24];②配方颗粒汤剂优于传统汤剂[25-27]。例如,归脾汤配方颗粒剂在贫血女性患者中的显效率、总有效率均优于传统汤剂(P<0.05)[27];③两者间并无显著差异[28-30]。例如,独活寄生汤颗粒剂与饮片治疗肾虚血瘀型膝骨关节炎效果无明显差异[30]。

3 两者对比研究过程中若干关键问题的探讨

3.1原料来源一致性问题 ①已有部分研究采用同批次饮片自制配方颗粒与其所制传统汤剂进行比较[31-33],这一做法理论上保证了原料来源一致,具有可比性。但配方颗粒的制备属于一个动态变化过程,若选用自购饮片自制颗粒,实验室的制备过程与规模化的工业生产间存在较大差距,且自制颗粒质量不稳定,得出的结论并不足以为配方颗粒厂家的大规模生产及临床科学用药提供全面科学的参考;②有些研究中选用由配方颗粒厂家提供的配方颗粒及同来源饮片(同批次)[23,26,34],保证了原料来源一致性,但该做法实际上模糊了研究对象,使得进行两者间比较仅仅是在比较两者间由于剂型、制备工艺不同所造成的差异,对比内容局限,背离了进行两者对比研究是为了能够更好反映临床实际用药情况的初衷,并且以个别厂家提供的同来源饮片及配方颗粒为研究载体所得出的研究结果可能较片面,不足以代表整个配方颗粒市场;③有些研究则选用自购(药材市场或医院)饮片及自购(医院)配方颗粒(不同批次)[6,8-9,35]。临床实践中,患者在医院就诊后,依据医师所开处方进行饮片的购买和汤剂的制备,不论是医院代煎还是自煎,所购饮片与配方颗粒所用饮片批次都不可能保证完全一致,且厂家所用饮片与在医院、药店所购得的饮片质量参差不齐。

在化学药仿制药一致性评价[36]过程中,也未要求待评价制剂与参比制剂所用原料要保持同一批次。保持原料来源一致这一做法本身可行性差且不合理,对于进行配方颗粒汤剂与传统汤剂间对比研究并无实践意义。因此,基于临床实际用药情况的考量,在进行两者间对比研究时,不事先人为控制传统汤剂和配方颗粒饮片来源的一致性,这样的研究结果更能反映临床上两者间的质量差异。

3.2两者间对比研究时所应关注的主要矛盾有所偏差 配方颗粒汤剂与传统汤剂间的对比研究所要关注的主要矛盾存在偏差,主要表现在以下两个方面:一方面,大部分对比研究倾向于分析单煎、共煎的不同对汤剂中成分及药效的影响[37-40],但这并不是现阶段需解决的主要矛盾,现阶段需解决的主要矛盾是使配方颗粒汤剂与传统汤剂在指标成分、药理作用及临床疗效等方面基本保持一致,允许变动的范围在某一个限定值(如±10%或±20%)内,即不论相应品种的配方颗粒是否已出台国家标准,且不论国家标准中已经规定了浓缩比。因即便国家标准出台了,配方颗粒的实际生产过程仍有待监管和确认。当这一主要矛盾解决后,在一定条件下,单煎、共煎的问题可能由次要矛盾转化为主要矛盾,届时可将更多精力放在研究单煎、共煎对于成分的影响以及如何科学合理的减少这些影响等问题上;另一方面,要开展有关单味药[7,41-43]的配方颗粒汤剂与传统汤剂间差异规律的研究,因单味药在两类汤剂间的差异规律未研究清楚,后续药对、复方的研究就失去了基础[44],当主要矛盾即单味药的差异规律研究逐步得到解决时,受不同料液比、配伍关系、煎煮时间的影响,单味药入药对和复方用药时,其物质基础、药理药效还是可能发生变化,则药对、小复方以及大复方的两类汤剂间差异规律的研究会逐渐转化为主要待解决问题。为指导临床合理用药,在单味药的差异规律研究相对完善的基础上,结合药对及复方的差异规律再深入研究,两者研究相辅相成,由简入难,由点到面,逐步完善中药配方颗粒汤剂与传统汤剂的对比研究内容。

3.3参比标准问题 1982年经日本各方专家讨论确定了“标准汤剂”的制备方法[45],2016 年,国内有学者提出了中药饮片标准汤剂的概念[46],国家药品监督管理局2021年1月发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》明确提出:“以标准汤剂作为衡量单味中药配方颗粒是否与其相对应的单味中药饮片临床汤剂基本一致的物质基准”[1]。标准汤剂逐步得到认可,在一定程度上使得配方颗粒相关质量标准的制定更加科学规范。然而在进行两者间对比研究时,实际操作中使用的“标准汤剂”与政策定义的“标准汤剂”是否完全一致,在实际对比中使用“参比汤剂”是否较“标准汤剂”更为合适,值得商榷。因为“标准汤剂”本身很难做到完全标准,尽管所谓的“标准汤剂”对饮片用量、浸泡时间、加水量等一系列参数做了规定,但由于最根本的饮片无法做到标准,所以决定了“标准汤剂”无法从根本上做到标准。例如《中华人民共和国药典》中有“标准品”,但并无“标准药材”的说法,取而代之的则是“对照药材”,因药材本身受产地、采收季节、炮制工艺等因素影响无法做到标准,药材既然无法做到标准,那么就无法获得“标准饮片”,进而也无法得到由“标准饮片”煎得的“标准汤剂”。因此在今后的对比研究中,研究者们应建立一种相对比较完善可行的“参比汤剂”的制备方法,对包括饮片来源、批次数量、饮片用量、煎煮次数、加水量等在内的参数及制备流程进行规定,代表传统汤剂与配方颗粒汤剂进行比较。

3.4基于剂型理论、配伍关系等角度聚焦药性变化 长期以来受唯成分论思维的影响,研究人员着重从化学成分、药理药效层面分析配方颗粒汤剂和传统汤剂间孰优孰劣的问题,很少从中药药性的角度比较两者间的差异。中药药效来源于药性,药性、功效和物质构成中药药性理论的三个基本点[47],药性相同或相似的中药,其物质构成方面也有相似点,三者相互影响,共为一体[48]。而中药药性受多种因素的影响:①剂型影响药性[49-50]。配方颗粒剂型与传统汤剂并不相同,两类剂型的单剂量浓度不一致,患者服用体积相差也较大,量变产生质变,可能导致药性变化,因此配方颗粒汤剂是否可以沿用传统汤剂“汤者荡也”的剂型用药理论仍需进一步研究;②药性是方剂配伍的重要依据,由药性层面所体现出的配伍规律与中药方证对应的作用方式有着更直接的联系[51],而配方颗粒作为一种“新型饮片”应用于复方时,配伍规律及机制对其成分、药效的影响是否使其药性发生变化也应是进行对比研究时需关注的重要方面之一;③国家标准颁布前,可能有配方颗粒生产企业在制备配方颗粒时采用的并非水提法[52],或饮片打粉直接制粒[53],含有挥发性成分的将挥发油另外收集后再浓缩制粒等[54],与传统汤剂制备方法并不一致,对于目前还未出台相关国家标准或省标的中药种类,部分企业出于保持“全成分”一致的考虑,也未与传统汤剂制备保持一致,这些对药性是否有影响也需进一步确认;④配方颗粒在大生产的过程中,其煎煮时间(一般配方颗粒制备一煎、二煎时长为传统汤剂的2～4倍)、加水量与传统汤剂相差较大[54-56],对成分类别、性质产生的影响,都有可能导致药性变化,例如对于一些解表药[54]来说,长时间煎煮对其所含挥发性成分的保留是否有影响,是否改变其辛温发散的药性,进而影响其解表功效,这些都未可知。因此,在配方颗粒汤剂与传统汤剂的对比研究中,聚焦两者间药性变化,分析导致两者间药性变化的因素,基于中医药整体观,完善配方颗粒汤剂与传统汤剂间对比研究的思路,从药性变化的角度综合评判配方颗粒汤剂与传统汤剂间成分、药理药效的不同,可为配方颗粒的科学研发、规范生产与合理应用奠定基础。

3.5仿制药一致性评价的参考意义 配方颗粒汤剂与传统汤剂间的对比研究并不能简单套用仿制药一致性评价方案。仿制药一致性评价即国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致。化学药通常成分单一且明确,剂型固定,工艺成熟,达到从管理、中间过程、质量标准等全过程一致的高标准要求完全可行,但中药并非如此,仅就单味药而言,不同批次配方颗粒汤剂与其传统汤剂的对比研究涉及饮片产地、等级及采购渠道不同,不同厂家制备工艺及生产规模也不一致,两者剂型不同等影响因素;就复方而言,中医学讲究“整体观”,中医用药讲究君臣佐使、七情配伍,处方用药组分多,成分复杂。配方颗粒汤剂和传统汤剂间的对比研究简单照搬、直接套用西药一致性评价方案不合理、不可行,应借鉴其基本思路,逐步建立适合中医药特点尤其是中药配方颗粒汤剂和传统汤剂特点的对比研究方法体系。

4 总结与展望

笔者在本文对配方颗粒汤剂与传统汤剂间比较的必要性进行阐述,对相关研究文章进行综述,总结现有两者间对比研究内容存在的问题和不足,从原料来源一致性、参比标准及药性变化等角度对若干关键问题进行分析,以期为今后两者间的对比研究提供更加全面、合理的思路。

配方颗粒汤剂与传统汤剂质量的评控问题是发展中医药现代化的关键问题之一,两者间的对比研究应基于临床实际需求,将现阶段常用的比较方法与新兴科技手段结合。弃前期研究中的糟粕,取其精华,优化配方颗粒汤剂与传统汤剂间对比研究的实验思路,确保两者在临床疗效上的差异可接受,使传统汤剂及配方颗粒适应现代用药需求,使配方颗粒这一新兴剂型的生产及应用更加规范,疗效更加可靠稳定,与中药饮片并驾齐驱,促进中医药事业更加蓬勃有序发展。