心理压力或情绪改变与衰老关系的研究进展*(综述)

2023-02-10 06:26张朗朗黄河浪杨善岚涂嘉欣芮媛媛
应用光学 2023年4期
关键词:端粒酶端粒心理压力

张朗朗 黄河浪 杨善岚 涂嘉欣 刘 勇 芮媛媛

南昌大学公共卫生学院,江西省预防医学重点实验室 330006 E-mail:13820113712@163.com

心理压力是外界环境的变化,和机体内部状态所造成的人的生理变化和情绪波动,是个体在适应生活过程中出现的身体和精神紧张状态;心理压力是环境的要求和人的应对能力之间的不平衡造成的。压力往往表现为人类的非特异性心理和生理反应,在一定程度上的压力会产生有益影响,然而,过高或持久的压力会对人体产生负面影响[1]。已有研究表明,在一定年龄的人群会处于心理过渡和生理过渡的时期,由于生理老化、社会交往和角色地位的改变,从某种意义上说,致使心理机能发生退行性变化,如在老年人中的幸福感和生活满意度明显下降,容易产生孤独、疑虑、忧郁、自卑感等负面情绪,其结果难免导致心理、生理方面的疾病和包括衰老在内的健康问题,甚至造成过早死亡[2]。关于心理压力和负面情绪与疾病、衰老的机制、如何减压及消除负面情绪对促进健康和延缓衰老等方面的研究,近年来有不少报道,本文就心理压力与衰老的分子学机制、降低或缓解心理压力可延缓衰老以及心理压力与衰老或健康关系的展望几方面进行综述,旨在为抗衰老的心理学研究提供参考依据。

1 心理压力引起衰老的分子机制

衰老和心理压力或负面情绪之间存在着密切关系,诸多专家认为,由于心理应激对人类健康的影响,有必要在分子水平上研究心理应激的途径[3]。心理应激可以表现为一些生物分子水平的改变,心理压力大者所表现出的衰老标志物和生理变化的速度更快,例如应激激素(stress hormone)反应失调和促炎细胞因子水平升高、端粒缩短等。

1.1 心理压力与激素和炎症的关联

生物在进化过程中形成了一个高度保守的神经调节系统,即压力系统,以应对威胁或被视为威胁其稳态的各种压力刺激。该神经内分泌系统由下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴及其主要的下游效应器组成,压力激活了下丘脑的脑干结构,这些结构开始释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)。CRH 反过来又作用于垂体,释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH),ACTH 进而刺激肾上腺,促进其释放应激激素皮质醇(Cortisol,COR)。COR 通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)和糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)广泛作用于躯体与大脑的多个部位,使生物个体在受到压力刺激时立即做出应激反应[4]。HPA 轴还包含负反馈机制,旨在调节COR 水平。通过负反馈,抑制导致COR 产生的激素(CRH 和ACTH)的释放水平。换句话说,COR 的增加导致CRH 和ACTH 的释放减少[5]。然而,负反馈在不同个体中的强弱存在差异,人体的负反馈程度受其对COR的敏感性的影响,而COR 的敏感性又取决于大脑中存在的GR 的数量以及其受体的可及性。

作为HPA 轴的最终产物,COR 在维持应激相关的稳态方面起着基础性作用,是炎症平衡的一个关键内分泌调节器,通过抑制免疫系统和减少促炎因子的分泌,导致机体的炎症状态发生改变,显著影响炎症和免疫反应的水平和质量[6],虽然急性的皮质醇反应是人体面对刺激的正常生理过程,并且通常对人体无害,但强烈的或长期持续的压力会对健康带来负面影响。在慢性应激状态下,可使HPA轴功能持久性亢进,血液中COR 浓度增高[7];研究发现,在老年人中HPA 轴对COR 负反馈的敏感性下降,随着年龄的增加,细胞将对COR 产生更多阻抗,从而导致更多COR 进入血液而非细胞,最终引起血液中COR 的累积,虽然COR 通常被认为具有广泛的抗炎作用,但高COR 水平可能会激活海马神经元,增加促炎细胞因子的释放,降低抗炎细胞因子水平[8],从而促进神经元损伤,并改变一些与衰老有关的病理生理过程,如自身免疫、炎症、高血压、2型糖尿病和肥胖等,这些疾病和反映被认为会损伤机体和加速衰老。COR 含有其亲脂性的特征,很容易穿过血脑屏障,与大脑中的特定细胞内受体结合,特别是在与认知功能有关的区域中聚集;动物实验表明,过高的COR 水平与加速啮齿类动物海马体的衰老有关,增加老年痴呆症的早发风险,表现为健忘、恍惚、注意力不集中等认知功能障碍[9]。有人报道,长期暴露在较大的心理或情绪压力下会降低认知和记忆能力、加速衰老,而且越来越多的人认为心理压力是上述现象出现的决定性因素;反过来,认知受损导致心理行为功能(社会沟通和自我感知能力下降)受到影响,同时加重心理压力,将进一步促进衰老。

值得提出的是,这一机制在雄性和雌性之间存在差异。在啮齿动物的发情期中,它们的孕酮和雌激素水平会直接影响雌性动物对压力的反应,Bale等人通过动物实验发现,发情期大鼠的雌二醇和孕酮水平降低[10],这些内分泌变化进一步反映在行为上,即发情期间对压力源的焦虑样行为反应增加。针对这一现象,已有一系列动物实验进一步探索了雄性和雌性之间的生物学和生理学差异。Stinnett等人发现,雌性的下丘脑室旁核(Paraventricular Nucleus,PVN)和精氨酸加压素(Arginine Vasopressin,AVP)神经元比雄性大,在暴露于应激源后,PVN 神经元释放的CRH 在雌性大鼠中触发的ACTH 反应比雄性大鼠更大,雌性大鼠在压力应激后有更强的AVP 释放水平[11];人脑垂体的大小及其对应激激素的反应在性别之间有所不同,从而导致了男性和女性面对压力时的不同反应。这些证据也解释了为什么焦虑和重度抑郁症在女性中更为普遍。此外,月经周期对女性情绪、行为和生命体征的影响幅度都较大,月经周期中女性的情绪总体是偏向负面的,具体说来,在同一个月经周期中,从第14天开始,女性的情绪逐渐降低,在月经第一天达到情绪最低点,以后逐渐恢复。月经周期对情绪的影响,会随年龄的变化而变化。其中,30~35岁女性的情绪受月经周期影响最大;在男性中,HPA 轴对压力的反应在青春期发育过程中发生显著变化。男性雄性激素水平随着发育的进程持续升高,其水平在青春期到达峰值并保持相对稳定。虽然,青春期前和成年雄性大鼠在急性应激后表现出相似的CORT和ACTH 峰值水平,但青春期前的动物需要更长的时间才能恢复到基线水平[12]。

1.2 心理压力对端粒与DNA 的作用

十分有意思的是,近些年来的研究发现端粒和端粒酶的改变以及DNA 损伤也与心理和某些情绪的改变相关。被称作为“生物钟”的端粒是一种在染色体末端具有保护功能的结构,端粒DNA 和特定的蛋白质共同形成一个末端“帽”,用于基因组稳定性和完整性保存。端粒DNA 是一个高度保守的串联重复序列(5'-TTAGGG-3'),大部分是双链结构(10-15 Kb),但其末端是一个富含G 的3'突起短单链(50-500 nt),该3'单链突出端与同源的双链区域共同形成一个端粒环。端粒环在染色体的两端,随着人的年龄增大,端粒的长度会发生不同程度的缩短——体细胞中端粒随着细胞分裂或复制失去一些核苷酸,变得越来越短[13]。而DNA 的损伤反应是当端粒缩短到一定程度时发生,进而导致细胞停止分裂、细胞出现衰老[14]。关于端粒酶,它是维持端粒长度的核糖核酸蛋白酶。随着人体衰老,该酶在体内的水平或活性会不断下降,以致难以保护端粒的长度,已有研究证明,大多数人体细胞组织和干细胞中端粒的长度会随着年龄的增长而缩短[15]。但也有人提出端粒酶过于活跃,会增加患癌风险,端粒酶在增殖细胞、干细胞、生殖细胞中有较强活性,在体细胞大多中无活性,但其在约90%的癌细胞中可被重新激活,因此,癌细胞可通过升高的端粒酶活性以实现持续增殖和永生[16]。

进一步的研究发现,端粒长度缩短会限制细胞增殖的速度,并且会增加疾病、死亡风险[17]。Boccardi研究表明,端粒的缩短情况在个体之间存在差异性和可变性,反过来,除末端复制以外,端粒复制功能失调可能会导致衰老相关的端粒损伤[18]。值得指出的是,由于端粒本身的性质(即它们由富含G的序列重复组成)和结构,它是非常难以复制的区域,在DNA 复制程序被激活之后,复制将会在端粒之前停止。人们还发现,即使端粒的缩短并不是很严重,仍具有相当长的端粒长度,但仍可能导致细胞的过早衰老。换句话说,无论端粒太短或太长,端粒功能失调会导致细胞过早衰老。

越来越多的研究认为,心理压力是端粒长度的缩短的一个重要因素,无论是何种心理压力均一定程度上影响端粒系统的改变,并与抑郁、焦虑和心理压力等一系列生理变化有关[19],这些变化又加速端粒缩短[20]。部分学者认为,这种变化从个体出生,甚至胚胎在母体子宫内就已经开始了。Epel认为,产前逆境会影响新生儿平均端粒长度。与心理压力较低或没有压力的母亲所生的新生儿相比,母亲在怀孕期间就经历高度压力的新生儿在出生时端粒长度明显较短[21]。儿童在早期经历伤害或不幸,例如性虐待、缺乏安全感、各种类型的暴力,也会造成更严重的端粒长度缩短[22],在成年期,与心理相对健康的研究对象相比,压力较大、抑郁和焦虑的受试者的端粒明显短;Wang等人的发现证明了这一观点,与健康对照组相比,抑郁症、焦虑症、压力和适应障碍患者的端粒长度缩短[23]。Kiefer及其同事对一组因过度重视体重而严格限制饮食,导致长期心理压力的女性进行研究,发现他们的端粒长度发生了不同程度的缩短[24];另一项647名乳腺癌患者的流行病学研究发现,患者的端粒缩短与其受到的压力相关,特别是在年龄较大、近期遭受过重大心理创伤或晨尿肾上腺素水平较高的女性中,端粒的缩短更为明显[25]。

许多研究还发现,端粒酶活性降低与心理压力有关,认为在端粒长度缩短的同时,端粒酶活性下降会增加夜间尿肾上腺素水平[26];类似的研究还提示,人在应激环境下端粒酶活性会明显改变。Ma等人采用对比研究,发现对照者——照顾阿尔茨海默症患者的护理人员的端粒酶活性明显低,并揭示其长期面对AD 患者难免造成心理压力或负面情绪[27]。

2 降低心理压力能够减缓衰老速度

对于老年人,特别是患病老人来说,如何缓解压力、调整情绪尤为重要。老年患者通常会选择接受药物治疗,但是药物治疗会产生副作用和依从性问题,致使其处在矛盾心态的纠结中。已有研究证明,社交活动可以使老年人保持敏捷的思维,并能降低患老年痴呆的风险[28]。比较研究提示,与那些社会关系较差的人相比,拥有良好社会关系的人长寿的可能性更高[29]。就这一机制而言,运动可以阻抗年龄增加对COR 水平的影响,一项系统评价证明发现,经常进行运动锻炼可有效降低COR 的水平[30]。这些证据表明,适当的运动训练可能是一种有效的减轻心理压力的方法,可以改变一些与衰老相关的神经内分泌变化。

有人研究指出,基于正念的压力减轻是将冥想、瑜伽和太极拳相结合的一种身体锻炼方式,练习基于正念的压力减轻的治疗有助于对抗多种慢性疾病和减缓衰老的速度[31]。冥想、瑜伽和太极拳等在改变大脑结构和调节生理活动,对心理压力的缓解和自律神经系统的平衡有积极作用,可以改善压力应激下的中枢神经活动,调节交感-副交感神经张力的输出[32]。“冥想”最早最初源于佛教禅修,是一种安静的精神活动,能增强主观的内在感觉。冥想通过改变特定脑区(前额皮层、边缘系统等)的活动模式和影响自律神经活动,从而有效地减少心理困扰、焦虑、抑郁和其他负面情绪;长时间的练习也会导致该区域大脑结构的变化,Kral等人还发现,冥想练习可能会增加与高级情绪状态和内在情感相关的大脑区域的活动,如腹内侧前额叶皮层和边缘系统,并抑制杏仁核和脑干的活动,以达到调节情绪和减少压力的目的[33]。Innes等人分析表明,作为意识的正念冥想会影响炎症、细胞介导的免疫和某些生物衰老标志物的水平的改变[34];然而,作为运动的瑜伽能有效减少心理压力,显著降低血压、COR 水平和细胞因子水平,并且比其他形式的运动(有氧运动、健康训练、力量/强度训练等)效果更好。Kwok研究还发现,经过8周的瑜伽练习后,瑜伽练习者在压力、焦虑改善和一般心理健康方面的表现优于对照组,并且幸福感显著增加[35]。作为中国传统的有氧运动,太极拳和健身气功已被证明可以加强肌肉和骨骼,对改善抑郁症、减少心理压力、提高人的生活幸福感和生活质量均是大有裨益的[36]。

3 展 望

当今社会和科学技术的发展,正在深入地影响到人们生产、生活方式的变革,一方面,给社会和人们带来了极大的便利,如现代化的生产工具代替了繁重的体力劳动等;另一方面,这些变革也给社会和人们增加了某些负面情绪,如社会紧张状态、工作压力、人际关系疏离等[37],这些都是身处社会的人们切身感受到的。包括心理压力在内的负面情绪与健康和衰老有着千丝万缕的联系,当然,压力对个体作用的差异也是各尽不同的,生物医学和心理学方面的学者们认为,这些差异的存在,除了遗传因素的作用以外,很大程度上取决于环境因素的影响,孰轻孰重,两者的比重还是一个未知数,需要探索[38-39]。衰老是生命过程中十分复杂的现象,涉及多个学科领域,现代医学研究正在从生物医学、心理学、社会学和环境学等诸多领域开展探索,其中,衰老与心理学的研究发展较快,关注者众多,在取得某些进展的同时对微观和宏观两个方面的探索将展现出充满活力的前景。

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