慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究现状及进展

盛梅梅，罗专波,

（1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波市第一医院呼吸内科，浙江 宁波 315010）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是病死率较高的慢性呼吸道疾病，据全球疾病负担研究估计，全球每年每10万人中有41.9人因COPD死亡[1]。COPD以持续气流受限为主要临床特征，异常的气道炎症为其病理特征，但CODP的发病机制至今未完全明确，遗传、吸烟、氧化应激、炎症反应等均与该病的发展密切相关，故研究其发病机制对临床制定治疗策略和疾病预防至关重要[2]。因此，现就COPD疾病的发病机制进行如下综述。

1 COPD的临床症状

COPD是一种多发于中年群体的进行性疾病，以肺部的病理变化和慢性气流受限为特征，因气道和肺对有害气体或有毒颗粒的慢性炎症反应增强，因此其气流受限多呈进行性发展。COPD的典型表现包括慢性支气管炎、远端气道和肺实质病变、肺气肿、大气道炎症和重塑等，标志性症状包括渐进性呼吸困难、咳嗽、咳痰等[3]。COPD初期的临床症状主要是慢性咳嗽，但也有少数患者检查发现虽有气流受限情况但无咳嗽症状，患者通常早晨咳嗽较重，且呈间歇性，随着患者病程时间的延长而逐渐加重，早晚或整日均有咳嗽。咳痰也是COPD患者的典型症状之一，患者通常在咳嗽后咳少量的痰，也有患者咳嗽不伴咳痰，痰为白色泡沫或黏液性，且急性发作期痰量增多，可出现脓性痰。COPD的标志性症状为呼吸困难或气短，早期该症状仅出现在体力劳动后，随着病情的加重，导致患者在日常活动中甚至休息时也会感到气短或呼吸困难。部分患者，特别是重症患者还会出现喘息和胸闷症状，但该症状不是COPD的特异性症状，而是与患者劳动后呼吸费力、肋间肌等容性收缩有关。此外，食欲减退、体质量下降、外周肌肉萎缩功能障碍等均为COPD患者的全身性症状。COPD患者常年受病痛折磨，还会出现焦躁不安、抑郁等负性情绪。

COPD早期体征不明显，随着疾病进展，经诊断，患者可呈桶状胸，胸廓前后径增大，肋间隙增宽；胸部触诊时双侧语颤减弱；肺部叩诊音呈过清音，肺下界、肝浊音界以及心浊音界缩小；肺部听诊见呼吸音减弱，呼气期延长，患者处于急性发作期时会闻及干湿 啰音。

2 COPD的发病机制

2.1 遗传因素COPD具有遗传易感性，目前已知的遗传因素有α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，该因素可提高COPD的发病率[4]。弹性蛋白酶能够清除肺部的病原菌，但当弹性蛋白酶具有较高的活性时，会导致免疫功能下降、炎症反应、组织损伤等。AAT是一种主要由肝细胞合成并分泌的蛋白酶抑制剂，可经血液扩散至肺泡细胞，AAT能够有效地抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶[5]。因此AAT缺乏，会使机体弹性蛋白酶/抗弹性蛋白酶不平衡，可导致肺防御机制下降，中性粒细胞流入肺部，引发肺气肿，导致COPD。

2.1 烟草烟雾烟草烟雾是诱发COPD的重要环境因素，烟草烟雾中含有上千种有害物质，除了尼古丁、重金属外，每口香烟烟雾中含有高浓度的氧化物，包括烷基、过氧化氢的有机自由基、超氧化物、一氧化氮等。烟草中的有害物质可以激活巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、气道上皮细胞等，释放多种趋化因子，在COPD的发病中起着关键作用[6]。

气管与支气管内壁皆被一层黏膜所覆盖，其由杯状细胞及纤毛细胞组成，正常情况下杯状细胞可分泌大量黏液，将覆盖在黏膜表面上的微小灰尘与细菌包住，阻挡其进入肺组织深部，并借助纤毛的运动将其直接送出体外，从而净化气管。纤毛的运动能力也是纤毛细胞本身具有的重要生物特性，其通过有序的摆动可以排出呼吸道中的灰尘和细菌，防止异物颗粒的沉积；呼吸道的纤毛运动保护机制也是呼吸道屏障系统的重要有机组成部分，在呼吸道阻塞及清除气道表面异物颗粒中发挥着极为重要的作用。气道分泌物除本身有纤毛净化通气功能之外，还可以显著增加气道吸入空气的平均湿度和温度，维持气管纤毛活动，保护肺功能。长期吸烟者呼吸道黏膜受大量烟草中有害物质的长期慢性刺激，损害杯状细胞，黏膜表面分泌的黏液量及黏稠度均增加，并破坏纤毛细胞，此时纤毛的运动较为迟钝，气道分泌物将滞留在整个支气管中，之后以痰的形式从口中咳出；同时呼吸道功能因纤毛运动机制的敏感性而减弱，导致外来有害病原体吸入体内，增加呼吸道炎症和患病风险[7]。但并非仅吸烟者会发展为具有显著临床症状的COPD患者，被动吸烟也可能会导致呼吸道症状与COPD的发生[8]。

2.2 氧化应激氧化应激是COPD重要的发病机制之一，指机体由于受到内源性和（或）外源性刺激而产生大量的活性氧（ROS），或因氧化剂/抗氧化剂动态平衡失衡而处于氧化应激状态，引起细胞、组织或器官的损伤。肺脏有丰富的血供及较大的呼吸面积，加上其与外界相通，暴露于较高的含氧环境中，极易受到氧化应激介导的组织损伤。

烟草烟雾、生物燃料、污染的空气及炎症细胞均可成为氧化剂的来源。外源性氧化剂如烟草烟雾中含有超氧阴离子、氮氧化物等，污染的空气中含有的臭氧、一氧化氮等可增加气道中ROS的含量，当超过抗氧化剂清除能力，ROS无法被及时有效清除时，将发生氧化应激反应，通过损伤细胞内大分子物质（脂质、糖类、蛋白质等）导致气道上皮发生损伤，最终发生气道慢性炎症[9-10]。内源性氧化剂主要来自于嗜酸粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，COPD患者气道和肺泡中活化的炎症细胞数量增加，可释放大量的ROS；此外，游离的铁离子也可以诱导脂质过氧化，生成脂质过氧化物介导氧化损伤，使细胞内氧化还原失衡，造成细胞死亡[11]。氧化应激可通过直接损伤气道和肺部、激发气道炎症反应、促使蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡等多种途径导致COPD的发生和发展。

2.2.1 气道和肺损伤气道和肺部ROS含量过多将直接损伤气道和肺泡上皮细胞，使气道上皮的防御能力降低，易受外界刺激引发感染和炎症。ROS能攻击细胞膜磷脂中多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应损伤，破坏膜结构，从而降低细胞膜的流动性，增加细胞膜通透性，使细胞代谢、功能和结构发生改变，溶酶体膜遭到损伤破裂而释放出水解酶，导致细胞溶解而使细胞死亡[12]。脂质过氧化过程中可产生多种自由基，不仅能够通过攻击细胞中的酶和蛋白质破坏细胞的正常功能，还能与DNA发生交联，从而破坏核酸[13]。脂质过氧化过程中形成的醛类物质可诱导半胱天冬酶激活，发生凋亡蛋白酶级联反应，从而促使细胞凋亡[14]。COPD患者肺组织中的凋亡细胞增加可破坏肺泡间隔，引发肺气肿。

2.2.2 气道炎症反应COPD患者气道和肺部中ROS增加可导致促炎基因表达。组蛋白乙酰转移酶（HAT）可使组蛋白乙酰化，中和组蛋白赖氨酸残基上的正电荷，降低DNA和组蛋白的结合能力，促进DNA与转录因子结合，促进基因转录，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可使组蛋白去乙酰化，使组蛋白与带负电荷的DNA结合，抑制基因转录。ROS可通过降低HDAC活性而使HAT活性增加，并同时作用于细胞内部信号分子，如促炎因子核因子κB（NF-κB），增加促炎基因的转录，导致促炎因子产生[15]。而促炎因子可诱导炎症细胞大量聚集在肺脏，引发肺部炎症反应，并且炎症细胞可进一步引起ROS增加，导致氧化应激损伤。氧化应激反应与气道炎症反应相互作用，互为因果。

2.2.3 蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡ROS可诱导中性粒细胞释放大量蛋白酶，导致蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡，破坏肺弹性纤维，诱发肺气肿形成。ROS还可氧化AAT活性中心的蛋氨酸残基，形成蛋氨酸亚砜，导致AAT失去酶活性，造成蛋白酶 - 抗蛋白酶比例失衡，对蛋白酶的抑制作用减弱，导致肺实质破坏及肺气肿形成[16]。

临床一直依赖肺功能检查和临床症状诊断COPD并进行严重程度分级，但肺功能不能反映疾病的活动度，因此寻求能准确评估COPD活动度的生物标志物具有重要意义。机体血、尿、诱导剂、呼出气体冷凝液（EBC）中的氧化产物水平可以评估COPD患者的氧化负荷，在一定程度上反映疾病的活动度，其氧化应激标志物包括EBC中的过氧化氢和酸碱度、脂质过氧化产物（如8-异前列腺素、丙二醛/硫代巴比妥酸反应物）、蛋白质氧化或硝化产物（如3-硝基络氨酸、蛋白质羰基含量），DNA损伤产物（如8-羟基脱氧鸟苷）等[17]。尽管临床评价氧化应激的生物标志物较多，但尚未发现一种氧化损伤标志物能鉴别诊断COPD和其他肺部炎症疾病。

2.3 炎症反应COPD是一种以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为主要特征的疾病，其发生和发展过程与炎症反应相关。在病原体进入气道后，将攻击气道上皮细胞，破坏黏膜屏障，气道自净排菌能力下降，黏蛋白大量蓄积并为致病菌提高良好的培养环境，使其不断繁殖，加重感染，促使疾病进展。肺血管内壁存在大量血管活性物质和受体，当肺血管内皮细胞受到各种刺激或损伤后，会出现功能紊乱，释放大量炎症介质，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。此时，机体中炎症因子和炎症细胞表现活跃，炎症因子互相促进分泌，巨噬细胞浸润，中性粒细胞聚集、活化。这些炎症介质均可以参与破坏肺结构，引起气道平滑肌增生、血管内膜增厚、肺泡异常融合等病理变化，导致气道重塑、气流受限、肺气肿等，造成二氧化碳潴留和低氧血症，并引发呼吸衰竭[18]。COPD炎症除存在于肺脏外，也可致全身炎症反应，表现为全身氧化负荷异常增高、炎症细胞异常活化、循环血液中促炎细胞因子浓度异常升高等，使患者活动能力受限，降低患者生活质量，影响患者预后。临床发现，COPD患者肺小动脉内壁存在炎症细胞浸润，且浸润的炎症细胞越多，炎症反应程度越剧烈，表明炎症反应与COPD存在关联[19]。

2.3.1 IL-1βIL-1β为一种促炎因子，主要由白细胞、单核细胞、巨噬细胞产生，广泛参与炎症反应和免疫调节过程。IL-1β分泌与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋 白3（NLRP3）炎症小体有关，当细菌或病毒感染机体时，病原生物表面的病原体相关的分子模式（PAMP）可激活NF-κB产生白细胞介素-8（IL-8），激活信号可导致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）产生，刺激肺泡巨噬细胞产生大量活性IL-1β，进而刺激T淋巴细胞分泌干扰素-γ和白细胞介素-2（IL-2），同时作用于气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞上调IL-6、IL-8，达到促炎作用，加重肺部损伤[20]。

2.3.2 IL-6IL-6由活化的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞等多种细胞分泌，其可增强炎症部位细胞黏附分子的表达，刺激中性粒细胞活化并迁移到气道，导致气道免疫功能紊乱，气道组织被破坏，引起气道高反应性[21]。杨阳等[22]研究发现，在COPD患者中检出的IL-6水平显著高于健康人群，表明其与COPD患者肺损伤的严重程度有关联。

2.3.3 TNF-αTNF-α是一种由巨噬细胞和单核细胞产生的特异性细胞因子，具有广泛的生物学活性。TNF-α能够刺激炎症细胞释放ROS、蛋白水解酶及脂类，诱导炎症细胞向炎症部位聚集，激活内皮细胞的表面黏附受体，促进组织纤维增生，并通过释放蛋白酶破坏肺结构；其同样可作用于气道平滑肌细胞，刺激其分泌大量内皮素 -1，发挥促进气道内细胞增殖和强烈的缩血管作用，引起气道重塑[23]。刘雪娇[24]的研究表明，COPD患者的病情越严重，TNF-α水平越高，表示TNF-α水平升高是COPD的重要特征。

2.3.4 中性粒细胞中性粒细胞的活化机制可以直接促进机体释放多种具有生物活性的黏液，进而导致肺实质被破坏。此外，中性粒细胞能够释放多种蛋白酶，蛋白酶可以分解肺间质连接蛋白，使呼吸性支气管扩张造成肺气肿，导致机体产生各种病理变化[25]。因此中性粒细胞在COPD患者的诊治中具有重要作用，抑制中性粒细胞的表达与释放可以减轻对肺组织的损伤。

2.3.5 基质金属蛋白酶-9（MMP-9）MMP-9是基质金属蛋白酶家族中分子含量最大的酶，可由平滑肌细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞产生，其能够破坏肺泡基质成分，降低肺泡弹性回缩力，扩大肺泡腔，使气体潴留至呼吸道与肺结构中，同时MMP-9还能使肺内和呼吸道内的结构复合物基底膜降解增加，增加血管的不稳定性，有利于单核巨噬细胞穿过血管，聚集在肺泡和呼吸道内，加重炎症反应，参与呼吸道和肺气肿的病理 过程[26]。

2.3.6 血小板血小板与淋巴细胞的比值（PLR）是新的炎症标志物，可以反映血小板的活化程度。由于COPD患者全身均会发生炎症反应，加上缺氧，均会激活血小板，增强血小板的黏附能力。COPD病情初期，PLR会有一定程度的升高，当病情加重时，炎症反应可以促进ROS合成，ROS可以直接促进血小板活化，导致血小板被大量消耗，表现为PLT水平降低。肺脏是血小板生成的主要脏器之一，由于COPD患者的肺功能被损害，因此在生成血小板方面的功能会降低[27]。血小板平均体积（MPV）除可以反映血液血小板的体积之外，还可以反映骨髓巨核细胞、血小板生成及活性状态。由于血液中血小板消耗增多，会导致血小板生成素合成增加，进而促进骨髓造血细胞产生更多血小板，表现为MPV增大[28]。COPD患者病情越严重，表明机体炎症反应程度越剧烈，炎症反应中的炎症细胞因子可以刺激骨髓生成更多体积较大、更年轻的血小板，体积较大的血小板活性程度增强，可促进5-羟色胺生成，进而增加血小板黏附性，诱导血管收缩及痉挛，使血管内皮发生损伤，加重炎症反应，进而加重患者病情[29]。

3 小结与展望

COPD严重危害人类的身体健康，可能对社会造成巨大经济负担，但由于其发病机制较为复杂，在现阶段临床研究上还尚未发现安全有效且可行的靶向药物进行治疗，主要通过缓解患者症状，改善肺功能进行治疗。COPD的发病与基因、烟草烟雾、氧化应激、机体炎症等关系密切，临床可针对以上机制制定治疗方案，但对于彻底有效治疗COPD的相关临床治疗方案，还需进一步深入研究。