已上市神经保护剂的临床试验进展

曹青青 石 娜

2019年全球疾病负担研究（global burden of disease study,GBD）数据显示，卒中已成为我国成人致死、致残的首位病因，现患病人数高居世界首位[1]。缺血性卒中是最常见的卒中类型[2]，是由血管本身、血流动力学或血液流变学异常所致脑部血液供应不足而出现的脑组织坏死、软化的疾病统称。尽早的血管再通以及给予神经保护剂是缺血性卒中的两大治疗策略[3]。目前，血管再通是主要治疗手段，但较多的禁忌证和较窄的治疗窗限制了其的临床广泛应用；另一方面，即便接受了血管再通治疗，也仍有部分患者未能从治疗中得到较大的获益（这可能与再灌注损伤、出血有关）。因此，急需开发神经保护剂，保护大脑免受缺血和再灌注损伤，延长溶栓治疗时间窗，以进一步改善神经功能[4]。

目前，我国已上市数种药物用于缺血性卒中的神经保护，并在临床广泛应用，但《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]认为神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实，临床工作中应个体化应用丁苯酞、人尿激肽原酶、依达拉奉、胞磷胆碱和吡拉西坦。本文就2018-2022年我国已上市神经保护剂的临床试验进展进行总结概括，为进一步推进神经保护剂的临床合理应用提供参考。

1 写入指南的神经保护剂

1.1 丁苯酞

丁苯酞是我国开发的Ⅰ类化学药品，最初是从芹菜种子中提取的，2002年获批用于治疗缺血性脑卒中[6]。作为一种多靶点药物，丁苯酞具有抗氧化应激、抗炎、抑制细胞凋亡、保护线粒体等作用[4]，还可促进皮层神经元的树突发育、血管形成[7]。多个临床试验[8-11]已证明，丁苯酞与标准抗缺血性卒中药物联合使用比单用标准药物更有效，临床应用安全，主要不良反应为肝功能异常，但不足的是大多数研究的样本量较小，也未明确用于再灌注治疗人群中的有效性与安全性，临床应用局限于国内。

ClinicalTrials.gov数据库网站显示，2022年在我国进行了一项大型、多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照的丁苯酞Ⅲ期临床研究-BAST试验。BAST试验共纳入了1 216例卒中发作6 h内、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分6～25分、需进行静脉溶栓或血管内治疗的急性缺血性卒中患者，受试者接受丁苯酞注射液25 mg/次，2次/d，静脉滴注治疗14 d，再使用丁苯酞软胶囊，0.2 g/次，3次/d，口服衔接治疗76 d，主要评价指标为第90天患者改良Rankin量表（mRS）评分。目前，BAST试验结果尚未公布，但可以明确的是该结果将进一步指导临床应用丁苯酞，也可能为丁苯酞在全球更大范围使用提供循证证据。

1.2 人尿激肽原酶

人尿激肽原酶是一种从尿液中提取的组织激肽释放酶[12]，可使激肽原裂解出激肽和血管扩张素，从而引发一系列生物效应，包括促进急性缺血性卒中后新生血管形成、增加梗死区血流灌注、抑制颈动脉内膜增生、抑制神经元凋亡、抑制炎症级联反应以及抗氧化应激[13]。2018版指南发布前，人尿激肽原酶对急性缺血性卒中患者神经功能和长期预后的改善已在多个小规模随机对照试验中证实，最常见的不良反应为一过性低血压[14]。

2020年，一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验的汇总数据发布，证实了在急性缺血性卒中症状出现后48 h内，使用人尿激肽原酶是安全的，无论何种年龄、性别和并发症，均具有潜在的临床疗效[15]。随后公布的RESK试验，则全面评估了人尿激肽原酶的安全性与有效性。RESK试验是一项大型、多中心、单臂的Ⅳ期临床研究，共983例患者接受了人尿激肽原酶 0.15 PNA治疗21 d。安全性方面，不良事件和严重不良事件的发生率分别为55.99%和2.41%，其中血压降低和便秘最常见，脑梗死和脑出血是最常报告的严重不良事件；有效性方面，74.4%患者有良好的神经系统预后，90 d内卒中的累计复发率为2.50%[16]。不足的是，RESK试验排除了溶栓和血管内治疗患者，限制了人尿激肽原酶在临床的应用。

1.3 依达拉奉

依达拉奉是由日本开发的一种低分子量、亲脂性的自由基清除剂，可穿过血脑屏障，起到清除自由基、抗氧化应激、保护神经血管单元、抑制细胞凋亡、降低血管通透性等作用[17]。早期多项临床研究[18-20]已证实，依达拉奉对急性缺血性卒中患者的神经功能有改善作用，主要不良反应是肾毒性。2019年日本发表的一项大型回顾性观察研究[21]发现，依达拉奉联合血管内再灌注治疗可改善缺血性脑卒中患者的神经系统预后，降低脑出血发生概率。进一步亚组分析发现，对于缺血性卒中任何亚型，与未使用相比，使用依达拉奉均可有效改善神经系统症状[22]。

目前，我国临床上主要使用依达拉奉与右莰醇的复方制剂。右坎醇具有抗炎作用，理论上联用可有效抑制炎症级联反应中各类炎症细胞因子、趋化因子分泌，减轻氧自由基与炎症因子对神经血管单位的损伤[4]，主要临床证据来自2021年发表的依达拉奉右莰醇Ⅲ期TASTE试验。TASTE试验是在我国完成的一项多中心、双盲、随机、阳性对照的临床研究试验，共纳入1 165例发病时间在48 h内、NIHSS评分为4～24分的急性缺血性卒中患者，接受依达拉奉30 mg或依达拉奉右莰醇30 mg/7.5 mg治疗14 d，主要评价指标为第90天mRS评分≤1的患者比例。结果显示，依达拉奉右莰醇显著优于依达拉奉单药，且安全性相似[23]。目前，依达拉奉右坎醇的临床研究主要集中在与再灌注治疗的联合使用。ClinicalTrials.gov数据库网站显示，2022年一项在机械取栓充分再通患者中应用依达拉奉右坎醇的多中心临床试验已完成，另有3项联合溶栓或取栓的随机对照研究正在进行。

1.4 胞磷胆碱

胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，通过抑制游离脂肪酸的释放，促进神经功能恢复和血管形成，进而保护中枢神经系统，改善卒中患者的认知与运动障碍[24]。在动物实验中，胞磷胆碱显示出减少梗死面积及神经保护作用，但在几项随机、安慰剂对照的临床试验中未发现其具有显著疗效[5]。更为重要的是，2012年柳叶刀上发表的一项大型、多中心、随机对照临床试验[25]发现，胞磷胆碱组和安慰剂组在临床疗效方面没有差异性，直接导致胞磷胆碱的研究热度减退。直至2016年的一项荟萃分析[26]提出了不同的看法，该研究发现在不接受溶栓治疗的急性缺血性卒中亚组，胞磷胆碱存在有限益处，因此研究人员认为还需进行更细人群划分的临床试验确定其神经保护作用。

基于这一发现，日本开展了一项前瞻性、单盲、随机、平行Ⅲ期临床试验（NCT05154903），计划招募200例发作时间在24 h内、NIHSS评分为8～15分、不符合静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，试验组患者在第1周予以胞磷胆碱2 000 mg/次，1次/d，静脉滴注，然后在接下来的5周内接受胞磷胆碱500 mg/次，1次/d，对照组不接受胞磷胆碱治疗。该研究计划2022年完成，目前仍在进行中。

2 其他已上市神经保护剂

2.1 银杏内酯

银杏内酯是从银杏的根和叶中分离出来的一类独特的二萜类化合物，在我国临床应用已有10余年。银杏内酯对缺血性卒中的神经保护机制仍处于研究的早期阶段[27]，目前发现其具有多种药理活性，包括抗血小板、抗炎、抗氧化应激、维持血脑屏障功能、减轻脑水肿、改善能量代谢、降低谷氨酸和天冬氨酸含量、促进缺血脑组织血管新生和神经干细胞的增殖分化[27-28]。临床研究中银杏内酯也显示出巨大潜力。2020年一篇回顾性分析[29]汇总了银杏内酯的Ⅱ～Ⅳ期临床试验数据，证实了卒中发作后的前30 d静脉滴注银杏内酯可改善急性缺血性卒中患者的神经功能，且耐受性良好。

2021年，银杏内酯与再灌注结合的临床试验（GIANT）结果公布。GIANT试验[30]是一项大型、随机、平行、开放的Ⅳ期临床试验，共纳入了1 113例接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，在静脉溶栓后24 h内接受银杏内酯或0.9%氯化钠注射液治疗至少7 d，主要评价指标为第90天mRS评分≤2的患者比例。结果显示，银杏内酯组与空白对照组相比，更有可能获得良好的结果（78.6% vs.66.7%，P＜0.01）和更低的症状性颅内出血发生率（0 vs.2.72%，P＜0.01），可推荐银杏内酯与阿替普酶静脉溶栓联合治疗急性缺血性卒中。

2.2 长春西汀

长春西汀是生物碱长春胺的合成乙酯衍生物，最初是为治疗脑血管疾病而开发的，已在临床应用40余年。长春西汀的神经保护作用被归因于多种药理机制，包括增加脑缺血组织血流量、减轻局部炎症反应、抗氧化活性与抑制脂质过氧化、建立侧支循环和保护线粒体[31-32]。主要临床证据为2016年的一项多中心、开放性、随机对照研究[33]，该研究证实长春西汀与其他药物合用可安全、有效地改善急性缺血性卒中患者的脑血流量、认知功能、神经功能和生命质量。

最近的临床研究则来自2018年发表的一项随机、单盲、平行对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验[34]，该试验共纳入60例发作时间在4.5～48 h的前循环型缺血性卒中患者，试验组接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服和长春西汀30 mg/次，1次/d，静脉滴注，对照组仅接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服，连续治疗14 d。结果显示，与对照组相比，长春西汀可明显减轻急性缺血性卒中患者大脑前循环闭塞引起的损伤及炎症反应，并显著抑制脑梗死面积增大；使用长春西汀治疗的患者在急性期和3个月的随访期间神经功能恢复更好，临床结局明显改善。

基于以上发现，2020年《长春西汀注射液在缺血性脑血管病中的临床应用专家共识》[32]发布，建议急性缺血性脑血管疾病患者可应用长春西汀注射液，对改善肢体运动功能、减少后遗症和提高生命质量有良好的临床效果。

3 小结

近5年，人尿激肽原酶和依达拉奉的临床研究取得了较大进展，丁苯酞和胞磷胆碱还需等待相关临床试验结果的公布。关于指南提到的吡拉西坦，其临床疗效有争议，近10年相关研究较少，本文未做讨论。已上市的银杏内酯虽然未写进指南，但从目前公布的临床研究结果看，是很有应用前景的神经保护剂。长春西汀已有相关专家共识推荐，但目前高质量的临床证据较少，尤其是与再灌注疗法结合的研究尚空缺，仍需要进一步研究。

综上所述，神经保护剂正围绕多作用机制、辅助再灌注疗法的方向发展，有待进一步突破。