仿生鼻也许能让嗅觉丧失者再次闻到玫瑰芬芳

编译 姚人杰

科斯坦佐（左）与科埃略（右）演示嗅觉假体的外部组件。在一个完整的系统中，传感器侦测到气味后，传送器会发送一个信号给植入脑内的刺激器

理查德•科斯坦佐（Richard Costanzo）站在一个假人头颅旁边，假人头颅戴着一副装有电子器件的眼镜，而科斯坦佐手持一小瓶蓝色液体靠近一个极小的传感器。一盏LED灯发出蓝光，然后科斯坦佐的手机显示出“Windex”（美国庄臣公司出品的一种玻璃清洁剂）。他接着摇动一小瓶紫色液体，LED灯发出紫光，手机上显示“Listerine”（强生公司旗下的漱口水品牌）。

“最终的模型上不会有思高牌胶带。”科斯坦佐在弗吉尼亚联邦大学的实验室里重新整理设备时如此说道。眼前这台原型机是他研究了数十年的一个构想“用于嗅觉的神经假体”的部分演示。假人头颅代表某个因为COVID-19、脑损伤或其他医学状况而丧失嗅觉的人类。演示也是有意要炫耀一下传感器，它与商用电子鼻的传感器属于同一类。在最终的产品中，传感器不会亮起一盏LED灯，而是会给使用者的大脑发送一个信号。

实验室内，另一个模型展示了构想的下半部分：在那儿，电子鼻的传感器传送信号给一个取自人工耳蜗植入体的小型电极阵列。对于听力减退的人士，人工耳蜗植入体馈送关于声音的信息给内耳，再传给大脑。这个植入体差不多就是正常大脑侧面嗅球的大小。为何不利用它来传递气味相关信息呢？

科斯坦佐是弗吉尼亚联邦大学的生理学与生物物理学荣誉退休教授，在20世纪80年代与他人一起创立了该校的嗅觉味觉失调研究中心，这家中心是美国最早出现的嗅觉味觉诊所之一。在多年研究嗅觉丧失和调研生物学再生的可能性之后，他在20世纪90年代开始研究一种硬件解决方案。这个研究项目可能成为给科斯坦佐的研究生涯盖棺定论的一项建树。

科斯坦佐形容自己是一名电子发烧友，很享受他这些与传感器和电极打交道的实验。但研究项目真正有了起色是在2011年，那时他开始与同事丹尼尔•科埃略（Daniel Coelho）讨论研究。科埃略是弗吉尼亚联邦大学的耳鼻喉科学教授，是一名人工耳蜗植入体的专家。两人立刻认识到，嗅觉假体可能类似于人工耳蜗植入体。科埃略说：“它从实体世界获取一些东西，转换为电信号，这些信号再战略性地瞄准大脑。”2016年，这两位科研工作者的嗅觉植入体系统被授予美国专利。

2020年上半年，当COVID-19这种新疾病的许多患者觉察到他们丧失了嗅觉和味觉后，科斯坦佐的研究突然受到更多关注。新冠疫情进入第三年，一些患者仍然没有恢复那些机能。当考虑到还有不少人由于其他疾病、脑损伤和衰老而丧失嗅觉，科斯坦佐的这项小众技术开始像是一个可行的产品。加入科斯坦佐和科埃略的其他合作者包括一位英国的电子鼻专家，波士顿的多位临床医师，印第安纳州的一位实业家——一支梦之队应运而生，他们也许能将构想变成产品。

科斯坦佐说他很谨慎地避免天花乱坠的宣传报道，不想给外界留下这样的印象：商品化的装置随时可供使用。但他又想给大家提供希望。目前团队正聚焦于让传感器能侦测出更多气味，以及琢磨如何最好地与大脑交互工作。科斯坦佐说：“我认为，我们离攻克那些难题，还有许多年，但我认为仿生鼻是可以做到的。”

神经假体鼻

对于已经丧失嗅觉的人士，神经假体能够用技术来代替生理机能。电子鼻的传感器会侦测气味，再由处理器发送信号给植入的接收器，随后植入的电极阵列会采用与特定气味对应的图样来刺激嗅球。

人类嗅觉系统

人类的其他感觉系统发送信号给丘脑，丘脑再将中继信号传递给大脑的其他区域。只有嗅觉系统首先发送信号给参与情绪与记忆的大脑区域。这样的安排使得嗅觉相当强大。

穆尔黑德在一次头部受伤后丧失嗅觉，之后他开始支持嗅觉假体技术的研究

人怎么可能丧失嗅觉

斯科特•穆尔黑德（Scott Moorehead）只想教他的6岁大的儿子如何溜滑板。2012年的一个周日，他在印第安纳州自家房前车道上演示若干动作，突然滑板撞到一处路面裂缝，他被掀倒在地。“我的后脑勺承受倒地时的冲击。”他说。他在重症监护室里待了三天，医生治疗了他的多处颅骨骨折、大量内出血和大脑额叶损伤。

在过了数周和数月后，他的听力恢复，头痛消失，兴奋增盛和精神错乱逐渐消失，但他始终没有恢复嗅觉。

发生在穆尔黑德身上的意外永久地切断那些从鼻子延伸到嗅球（位于大脑底部）的神经。和他的嗅觉一起失去的，还有他的大部分味觉，只有最基本的味觉幸免于难。他解释说：“味道主要来自嗅觉。我的舌头本身仅能品味出甜、咸、辣和苦味。你可以用眼罩蒙住我的眼睛，把10种口味的冰淇淋放在我面前，我品不出它们的区别：尝起来都是微微的甜味，除了巧克力味冰淇淋带一点苦味。”

穆尔黑德日益沮丧：不仅仅失去食物的味道，他还错失了他爱的人们的独特气味。还有一次，他对于天然气的泄漏不知不觉，一直到他妻子回到家，意识到危险，才发出警报。

不仅仅是头部受伤能够引起嗅觉缺失症，还有暴露在某些毒素下和其他许多种医学病症都能让人丧失嗅觉，后者包括肿瘤、阿尔兹海默病和新冠之类的病毒性疾病。嗅觉通常也会随着年龄增长而衰退。2012年的一项研究中，超过1 200名成年人接受嗅觉测试，年龄在80岁及以上的受试者中，有39%的人有嗅觉机能障碍。

从新冠疫情开始起，嗅觉和味觉的丧失一直是新冠的主要症状。目前，新冠引起的嗅觉缺失症患者只有三种选择：等待看看嗅觉是否会自行恢复；使用类固醇药物治疗，以减少炎症，也许能加快康复；或者开始嗅觉复健，患者每天会让自己暴露于一些熟悉的气味之下，从而促进鼻子-大脑神经的恢复。如果患者在感觉到症状后的数周内寻求药物治疗或嗅觉复健的话，抢在瘢痕组织形成之前，通常效果最好。但即便那么做，这些干预措施也不是对每个人都有用。

2020年4月，弗吉尼亚联邦大学的嗅觉与味觉诊所的科研人员发起了一次针对被诊断患有新冠的成年人的全国性调查，以便确定嗅觉相关症状的盛行率和持续时间。他们定期追踪那些调查对象，在2022年8月，他们发布了调查结果，那些调查对象距离首次被诊断患有新冠已经过去了两年时间。他们的发现很惊人：38%的调查对象报告嗅觉和味觉完全康复，54%的调查对象报告部分恢复，7.5%的调查对象报告完全没有恢复。“这是一个严重的生活质量问题。”诊所主管埃文•赖特（Evan Reiter）说道。

当其他研究人员在研究生物学方式（譬如利用干细胞来再生嗅觉受器和神经）的时候，科斯坦佐相信硬件方式是完全丧失嗅觉人士的唯一解决方案。他说：“当神经通路确实无法再工作后，就不得不用技术来替代它们。”

和大多数嗅觉丧失人士不同，当医生们告诉穆尔黑德，他无论做什么都恢复不了嗅觉后，他没有放弃。作为一家店铺分布于美国43个州的手机零售公司的CEO，他有足够的财力来投资成功几率甚小的研究项目。当一位同事告诉他弗吉尼亚联邦大学的研究工作后，他与研究团队取得联系，提出要帮忙。从2015年起，穆尔黑德已经给研究项目投入差不多100万美元。他也从弗吉尼亚联邦大学获得技术许可，创立一家名叫“感觉重建科技”的初创公司。

当新冠来袭时，穆尔黑德看到了机遇。尽管他们离拥有一款可以宣传的产品还有很远的路，但他还是急忙为初创公司搭建起网站。他记得自己说过：“民众正在丧失嗅觉。他们需要知道我们的存在！”

嗅觉是如何工作的

其他感觉也存在相应的神经假体（也被称为神经义肢）。人工耳蜗植入体是迄今为止最成功的神经技术产品，在全球各地有超过70万个装置植入患者耳内。为盲人服务的视网膜植入体早已研发出来（尽管一些仿生视觉系统遭遇了商业困境），科研人员甚至在研究如何恢复义肢用户和瘫痪人士的触觉。但长期以来，嗅觉和味觉一直被认为是个过于艰巨的挑战。

为了明白这一说法，你需要了解人类嗅觉系统惊人的复杂性。当玫瑰的香味飘入你的鼻腔时，气味分子与嗅觉感受器神经元结合，神经元发出电信号，沿着嗅觉神经上行传送。嗅觉神经穿过一块骨板（被称为筛板），抵达嗅球——前脑中的一个小型神经结构。信息从嗅球先后传导到大脑支配情绪反应的杏仁核，参与记忆的一个结构海马体，负责认知处理的额叶皮质。

这些分支的神经连接是气味有时能以强大的力道来袭，勾起快乐回忆或创伤性事件的原因。“嗅觉系统能够访问其他感觉无法访问的大脑区域。”科斯坦佐说。科埃略说：“大脑连接的多样性也使人想到，刺激嗅觉系统可能有其他应用，远远超出品鉴食物或留意到天然气泄漏，它可能影响到情绪、记忆和认知。”

因为一些原因，生物系统难以复制。人类的鼻子拥有大约400种不同的、能够侦测气味分子的感受器。那些感受器相互协作，使得人类能辨别惊人数目的气味：2014年的一项研究估计，这个数目在一万亿上下。直到目前，将400个传感器放到一块芯片上，再将芯片附着到使用者的眼镜上的做法仍然不现实。此外，研究者尚未完全明白嗅觉代码（刺激某些感受器组合，导致大脑感知到气味）。幸运的是，科斯坦佐和科埃略知道，有人正在研究这两个难题。

进入鼻腔的气味分子与嗅觉感受器细胞结合，嗅觉感受器细胞发送信号，穿过筛板，抵达嗅球。信号再从嗅球传送给大脑

电子鼻和脑刺激的进展

今时今日，电子鼻早已被用于各种各样的产业、办公和家居环境——假如你的家里装有典型的一氧化碳侦测器，那么你就有了一个非常简单的电子鼻。

“传统的气体传感器是基于金属氧化物等半导体。”克里希纳•佩尔绍德（Krishna Persaud）说道，他是曼彻斯特大学的一位化学感受学教授，业内领先的电子鼻研究者。他也是科斯坦佐和科埃略的顾问。他说，在大多数典型电子鼻装置中，“当一个分子与半导体材料相互作用，电阻发生改变，然后就能测量电阻的变化。这些传感器的尺寸在最近二十年里一直在缩小，如今与微芯片一般大小，那使得它们能非常方便地置入小型封装中”。在弗吉尼亚联邦大学团队的早期实验中，他们使用了一家来自日本的气体传感器公司费加罗技研株式会社的现货传感器。

佩尔绍德为弗吉尼亚联邦大学研究团队担任电子鼻传感器方面的顾问

佩尔绍德说，这些现成的商品传感器的问题在于，它们无法辨别许多种不同气味。正是因为这样，他才用导电聚合物之类的新材料做研究，导电聚合物的制造成本低廉，能耗低，能聚合在一个阵列中，提供对于数十种气味的灵敏度。“对于神经假体，在原则上，容纳数百个传感器可能是可行的。”佩尔绍德说。

第一代的产品不会允许使用者闻出数百种不同气味。相反，弗吉尼亚联邦大学的团队的最初构想是包括一些关系到安全与否的气味（譬如烟味和天然气味）和若干愉悦性气味的感受器。他们甚至能定制神经假体，让使用者能闻出那些对于他们有特殊意义的气味。譬如，让居家烘培师能闻出面包味，或者让热衷远足的人能闻出一片松林的气味。

将电子鼻技术与最新的神经科技相配对，是科斯坦佐和科埃略目前面临的挑战。他们一边与佩尔绍德合作测试新传感器，一边也与波士顿的临床医师合作，调研将信号发送给大脑的最佳方法。

弗吉尼亚联邦大学的团队用动物实验奠定了基础。在2016和2018年用大鼠所做的实验中，研究表明使用电极直接刺激嗅球表面的点，在嗅球深处的神经元中会产生神经活动图样，这些神经元将信息传递给大脑的其他部分。研究人员称呼这些图样为“气味图”。但是，尽管神经活动表明，大鼠感知到一些东西，但大鼠不可能告诉研究人员它们闻到了什么。

他们下一步是要招募一些能够对人类志愿者实施类似试验的合作者。他们一开始找上科斯坦佐的一名昔日学生埃里克•霍尔布鲁克（Eric Holbrook）。霍尔布鲁克是哈佛医学院的耳鼻喉科学副教授，麻省眼科耳科医院的鼻科主任。霍尔布鲁克有许多时间都在做窦腔手术，其中包括筛窦腔手术。筛窦腔位于筛板下方，而筛板是一个分隔嗅觉受器和嗅球的骨结构。

霍尔布鲁克在2018年发现，在骨骼上放置电极会传送电脉冲至嗅球。在对清醒患者所做的一次试验中，五名志愿者中有三人在这样的刺激中报告气味感知，所报告的气味包括洋葱味、消毒药水味和腐烂的水果味。尽管霍尔布鲁克将这次试验视为嗅觉植入体系统的一次很好的概念验证，但他也说穿过骨骼的较差传导是一个重要的限制因素。“假如我们要提供分离的、独立的刺激区域，”他说，“就不能隔着骨骼，需要直接刺激嗅球本身。”

将电极布置在嗅球上会是全新的探索领域。“理论上来说，”科埃略说，“有多条抵达嗅球的不同路线。”外科医生能从上至下穿过大脑直抵嗅球，或者穿过眼窝侧向靠近嗅球，抑或由下往上穿过鼻腔，穿过筛板，抵达嗅球。科埃略解释说，鼻外科医生经常做涉及穿透筛板的低风险手术。“新面临的问题不是如何抵达嗅球或事后清理，”他说，“问题在于如何将植入的异物留在那儿却不引发问题。”

另一种策略会完全跳过嗅球，转而刺激大脑中接收嗅球发来信号的“下游”部分。拥护这一方法的医生是科斯坦佐的另一位学生马克•理查森（Mark Richardson），麻省总医院的功能神经外科主任。理查森常常让癫痫病人在大脑植入电极的情况下住院多日，那样医生就能确定病人癫痫发作与哪些大脑区域有关，然后就能制定外科手术治疗方案。然而，在这些病人等待手术的时候，他们常常被招募参与神经科学研究。

为了对科斯坦佐和科埃略的研究作出贡献，理查森的团队要求监控病房的癫痫病人嗅闻一根浸透某种气味（譬如薄荷味、鱼味或香蕉味）的气味棒。“他们脑中的电极显示嗅闻气味导致的神经活动的图样，这些神经活动出现在我们预料中的区域，但也出现在我们没料到的区域中。”理查森说。为了更好地理解大脑的反应，他的团队刚开始了另一轮实验，利用了一种叫做“嗅觉计”的工具，这个工具会更加精确地掐准时间，释放出一阵阵气味。

一旦研究者搞清大脑的哪些区域随着响应某种气味（譬如薄荷味）的活动而“点亮”，他们就能尝试用电来刺激那些大脑区域，希望借此生成相同的感觉。“以现有的技术，我想我们更可能用脑刺激，而不是嗅球刺激来诱发气味感知。”理查森说。他指出，早已有获得批准的用于脑刺激的植入体，使用这样的装置会让监管路径变得更容易。然而，大脑内气味感知的分布式特性造成一个新的难题：一个使用者很可能会需要多个植入体来刺激不同区域。“我们也许需要迅速地接连刺激不同位置，或者同时刺激多个位置。”他说道。

通往商用装置之路

欧盟正在资助欧洲的一个嗅觉植入体项目恢复嗅觉缺陷者的气味侦测和识别（ROSE）。该项目发起于2021年，共有七家来自欧洲各地的研究机构参与。

托马斯•胡梅尔（Thomas Hummel）是德累斯顿工业大学的嗅觉和味觉诊所的所长，合作项目的一名成员。他说ROSE研究人员正在与法国数字嗅觉公司阿里巴勒合作，制造一种用于气味分析的微型传感器。合作方目前在做刺激嗅球和前额叶皮质的实验。“装置所需要的所有部件都早已存在，”他说，“难点在于将它们组合在一起。”胡梅尔估计，合作研究项目能在5年到10年内带来一款商用产品。“问题在于花多少心血以及资金。”他说。

电子鼻专家佩尔绍德说，神经假体在商业上是否可行，目前无法给出定论。他说：“一些嗅觉缺失症患者会不惜一切代价来找回嗅觉。鉴于外科手术和植入体总是带有一定的风险，问题在于是否有足够多的这类人士为仿生鼻装置创造出市场。”

弗吉尼亚联邦大学的研究人员早已与来自美国食品药品管理局（FDA）的监管者有过非正式会晤，开始植入式医疗器材批准流程的早期步骤。但穆尔黑德这位倾向于务实的投资者说，这支梦之队或许无法将这项技术一直带到终点线（获得FDA批准的商用系统）。他指出，多家现有的医疗植入体公司拥有那方面的专长，譬如在人工耳蜗植入体市场占据优势地位的澳大利亚科利耳公司。“假如我能把项目发展到一定阶段，吸引到一家业内大公司，假如我能为它们排除一些风险，那将会是我的最佳努力。”穆尔黑德说。

科斯坦佐说，他的最终目标是恢复患者的嗅闻和品味的能力。但在达到最终目标之前，他能给予那些患者一些别的东西。他常常接到绝望的嗅觉缺失症患者打来的电话，他们从媒体上发现了他的研究工作。科斯坦佐说：“他们十分感激有人在致力于嗅觉丧失的解决方案。我的目标是为这些患者提供希望。”

资料来源 IEEE Spectrum