抗新型冠状病毒药物临床试验质量管理

姜波,王白璐

(1.山东大学齐鲁医院临床试验机构办公室,山东 济南 250012;2.国家药品监督管理局创新药物临床研究与评价重点实验室,山东 济南 250012)

自新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在全世界范围内蔓延后,国内外多家研究机构和企业正在加快推进抗新型冠状病毒创新药物的研发,相关药物临床试验数量日益递增。根据国家药品监督管理局2021年度药品审评报告数据,仅纳入特别审批程序的新型冠状病毒肺炎相关药物注册申请共计81件,同比增长37.29%,而同年药品审评中心受理的所有注册申请同比增长13.79%[1]。当前在国家对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的新形势下,本文结合抗新冠病毒药物临床试验的特点,探讨其质量管理体系建设,分析影响质量的关键环节和风险因素,以期促进试验实施的规范化,提高抗病毒药物研发的水平和效率[2-4]。

抗新型冠状病毒药物临床试验质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程,涉及试验设计与实施、人员培训和考核、试验用药品管理、生物样本管理、安全性事件处理和报告、资料档案管理、仪器设备管理、数据管理、统计分析等[5-7]。质量管理体系包含质量保证和质量控制。质量保证,指在临床试验中建立的有计划的系统性措施,以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守试验方案和相关法律法规。质量控制,指在临床试验质量保证系统中,为确证临床试验所有相关活动是否符合质量要求而实施的技术和活动。申办者和临床试验机构均须建立有效的、完善的临床试验质量管理体系,规范临床试验的整个过程,并保护受试者的权益和安全[5-6]。下面从临床试验机构的质量保证体系和质量控制实施入手,就机构的抗新冠病毒临床试验质量管理进行具体分析和探讨。

1 质量保证体系

1.1 组织架构与研究团队临床试验机构的组织架构与研究团队组成是保证临床试验实施的基础。临床试验机构办公室负责统一管理临床试验,统筹协调医院相关部门,保障试验的顺利开展。对于抗新型冠状病毒药物临床试验,受试者需要尽早开始服药,临床试验机构就要与影像科、检验科等科室积极沟通协调,缩短筛选期检验检查出具报告时间,以便受试者能及时完成入组。为配合试验进度,方便夜间或节假日就诊的新冠患者入组,临床试验中心药房需要24 h派人值守,或建立卫星药房以解决随时发药问题。

机构办公室设置秘书、质量管理、档案管理、药物管理等岗位,负责试验项目运行管理。承担抗新型冠状病毒临床试验的专业科室多为感染科,应设有专业负责人、专业组秘书、质量管理员、药物管理员、档案管理员等。专业科室建立研究团队负责试验项目的具体实施。研究团队由主要研究者、研究医生、研究护士、协调研究者等共同组成。临床试验专业和主要研究者应在国家药物临床试验机构备案管理信息系统完成备案。研究团队成员要分工合理、授权明确,并具有相应资质,例如具有GCP培训证书和本中心执业资格证书。机构管理人员、专业组和研究团队成员根据岗位需求接受临床试验相关法规、专业知识和技能、岗位职责、管理制度和标准操作规程等培训,并熟悉抗新冠病毒药物临床试验的方案要求、实施流程、疾病特点以及应急预案。在抗新冠病毒药物临床试验中,根据适应证和各岗位暴露风险,相关人员还应接受必备的专业感控知识培训。

1.2 管理制度与标准操作规程健全的管理制度与标准操作规程为临床试验顺利实施提供保障。在制定管理制度与标准操作规程时,应遵循相关临床试验相关法规、新冠治疗指南和防控政策,做到科学合理并具有可操作性。另外,还要不断进行修订更新,以适应新形势下抗新冠病毒药物临床试验的需要。临床试验机构和专业科室要分别制定相应的制度与标准操作规程。机构在制定时,要建立健全试验项目运行流程,涵盖资质备案、项目立项、伦理审查、合同签署、经费管理、药物管理、生物样本管理、质量管理、项目结题和资料归档等环节,保障试验项目有序、规范、高效开展。在机构的管理框架下,专业科室进一步制定具有本专业特色的管理制度与标准操作规程。对于抗新型冠状病毒药物临床试验,专业科室还需结合传染源、传播途径、易感人群以及医院实际情况,制定感染防控的标准操作规程。同时,根据新冠病毒感染重型/危重型高危人群分类和早期预警指标,为防止受试者由轻症转为重症,制定相应的应急预案。机构和专业科室要严格按照制度与标准操作规程实施试验项目,进行数据的采集、记录和报告,并按计划完成质量控制和整改工作。

1.3 设施设备对于开展抗新型冠状病毒药物临床试验的专业科室,应具有资料储存室、药物储存室和应急保障设备,还要有符合疾病防控要求的受试者接待室,具有良好的卫生和通风条件,配备相应消杀设备和感控设备,并保护受试者隐私[8]。

1.4 质量控制活动临床试验质量控制的常用方法有PDCA循环和基于风险的质控。PDCA循环分为计划、执行、检查、处理四个部分,通过分解问题、分析原因、处理问题,起到建立和完善质控活动的目的,该过程注重试验质量的持续改进[9]。基于风险的质量控制,主要是基于对临床试验项目风险点的评估、分析,实现对预防和控制临床试验风险的动态质量管理[10]。在临床试验开展前,应根据试验方案充分评估和分析项目可能存在的风险点,通过早期培训,进行风险预警;在临床试验运行中,不限于本机构项目实施的过程,还包括法律法规、知识和外部经验更新时,要实时评估、分析、汇总新出现的风险点,通过适时培训和定期监控,达到全面持续降低项目风险的目的。在药物临床试验质量控制过程中,两种方法相互结合,共同运用。

2 质量控制实施

2.1 质量控制分级临床试验质量控制归属于质量保证体系,目的是保证临床试验的实施符合相关法规和试验方案,所采集与记录的数据科学、真实、可靠[5]。临床试验机构的质量控制分级包含项目组质控、专业组质控和机构办公室质控[7]。

2.1.1 项目组质控主要研究者是药物临床试验项目质量的直接责任人。项目组的质控工作由主要研究者授权的研究者完成。质控内容涵盖该项目的整个实施过程,包括受试者的知情同意、筛选、访视,源数据的采集与记录,源文件的生成与管理,病例报告表的录入,安全性事件的处理与报告,试验用药品和生物样本的管理,档案资料的管理,以及人员配置和软硬件设施等。项目组的质控人员应对项目运行全过程进行覆盖式实时质控。

2.1.2 专业组质控专业组的质控工作由专业组负责人和专业组质控人员负责。专业组的质控人员对临床试验的组织实施进行检查。同时,在检查试验项目的基础上,对项目组的质控工作进行检查和指导,对既往发现问题的整改情况进行跟踪检查,对专业组内发现的系统性问题向专业组负责人汇报并跟进处理。

2.1.3 机构质控临床试验机构办公室对专业组运行和试验项目实施进行质量控制。针对专业组的运行,机构质控人员侧重检查专业组管理制度与标准操作规程的制定和执行、团队建设与人员培训、专业内设施设备的配置与年度校检等。针对试验项目的实施,机构质控人员侧重检查数据的溯源,原始记录的逻辑关系,安全性事件的记录,病例报告表的数据转录,以及各级质控工作情况等。机构对质控工作中发现的缺陷和问题,定期汇总并组织相关人员培训。

2.2 质量控制实施要点在进行临床试验质控前,质控人员根据试验项目的风险程度和试验方案,制定相应的质控计划[7]。临床试验质量控制的时间节点可分为试验准备阶段质控、试验进行阶段质控、试验完成后质控,期间可根据风险的变化,不定期组织有因质控。

2.2.1 临床试验准备阶段质控在临床试验准备阶段,质控人员应积极参与试验方案设计的讨论,有助于早期发掘风险点,提高方案的可执行性,促进临床试验质量。

针对抗新冠药物临床试验方案设计注意到的问题是,试验对首次服药距离首发症状的时间有严格要求,受疾病进程和患者初诊时间等因素制约,受试者初诊至首次服药的窗口时间较短,但在短时间内部分筛选期检验检查结果无法报告。对此建议优化试验方案设计,例如病毒系列检查本身上机检测时间较长,可以综合考虑药物评价的需要,结合临床实际和受试者病史,制定切实可行的试验入选和排除标准。

在临床试验项目启动前,质控人员需审核项目必备文件,包含并不限于伦理审查意见、已签署的临床试验合同、人类遗传资源管理办公室审批或备案证明(如有)、CRA/CRC以及合作方资质证明及委托文件;审核试验涉及的样表文件,包含并不限于试验用药品接收、库存、发放、回收、退还及未使用的处置等记录样表,生物样本采集、处理、保存、运输、销毁等记录样表,以及安全性事件报告样表;审核申办者提供的各类标准操作规程和应急预案等。在试验项目启动会上,质控人员要介绍本项目可能存在的风险,对研究团队进行培训。

另外,在临床试验准备阶段质控人员还要检查相关设施设备、人员组成、实施流程是否满足项目开展要求。在质控中发现的相关问题是,由于抗新冠临床试验受试者筛选的主要地点在发热门诊,在流行性感冒的高发期,流感与新冠肺炎具有相似的临床症状,从而使得研究者筛选鉴别工作更为烦琐,同时会延长受试者筛选至入组时间。在此期间,建议优化发热门诊的诊疗程序,将抗新冠临床试验的知情同意过程及抗原或核酸筛查过程前置在分诊处,充分利用受试者的候诊时间,进一步缩短首次给药时效[11]。

2.2.2 临床试验进行阶段和完成后质控质控人员按照项目质控计划进行质量控制工作。临床试验进行阶段和试验完成后的质控关键时间节点为入组1～2例受试者、入组完成、数据库锁库前以及试验结题。质控人员依据相关法规、临床试验方案、管理制度与标准操作规程、风险评估情况进行质控。质量控制涵盖项目实施的全部环节,质控人员查看内容包括并不限于知情同意过程的记录,受试者既往史、现病史和体征描述,符合入选和不符合排除标准的描述,访视点和计划外访视的随访记录和检验检查,试验用药品管理使用记录,生物样本采集与管理记录,安全性事件判定与处理记录、方案偏离违背记录、病例报告表的转录数据,以及伦理跟踪审查文件和研究者文件夹的资料等。质控人员重点审查源数据采集与源文件记录是否符合法规和试验方案要求、是否符合时间逻辑和医疗逻辑,还要溯源医院电子病历系统和各类检验检查信息系统[12],并审阅稽查报告。在临床试验项目结题时,机构办公室和研究团队审核本中心临床试验小结和临床试验报告,并进行经费核算、资料归档等。

针对抗新冠病毒药物临床试验的实施过程,质控发现的主要问题包括:

①受试者服药管理问题。抗新冠病毒临床试验的研究药物目前以口服药为主(通常用法为一日两次、餐后服用),由于受试者处于发病期,受身体因素、饮食时间影响,存在服药时间超窗或与就餐时间间隔较长问题。因此研究团队需加强对受试者培训和管理,可以采取适当的服药提醒措施,促进受试者服药符合方案要求。

②症状记录和评价问题。抗新冠药物疗效评价指标,除病毒载量、抗原检测外,主要考察新冠病毒感染后相关症状出现至缓解或消失的时间。由于新冠病毒感染后各项症状并非同时出现,而是伴随疾病进展逐渐发生,因此应规范新发症状是否判为不良事件的标准。另外,目前获取受试者症状的主要方式有研究者现场或电话访视问询、症状评估表和受试者自评表、电子或纸质日记卡等。新冠病毒感染后症状多为阵发型且易反复,例如全身症状(发热、头痛)和呼吸道症状(呼吸急促、呼吸困难)等,但通常记录症状时是以日为单位。由于当日各种记录的时间点不同,就出现记录或评估结果不一致的问题。因此建议细化日记卡设计,设置症状出现时间和结束时间,取代每日症状勾选记录;规范症状缓解时间窗,间隔时间较短的多次阵发症状,视为症状持续;在门诊或电话访视问询前,研究者应审核电子日记卡记录或受试者症状自评表,确保不同来源的数据准确一致。

③资源调度问题。另外,在新冠肺炎流行期,抗新冠病毒药物临床试验往往在短时间内大量筛选患者,随之入组和随访等各环节工作密集。而此时日常临床工作也激增,造成开展研究的人力资源紧张。反之,在新冠肺炎散发期,抗新冠病毒临床试验则面临病源少而入组难的问题。抓住流行季是完成此类项目的关键。因此要随时关注新冠肺炎的流行病学监测,合理评估临床试验病源变化,提前做好人员、物资、流程的准备,当疾病流行时可以迅速调度以保障试验的顺利实施。

2.2.3 质控工作评估质控人员将检查发现问题和建议以书面形式反馈给研究者,并督促其整改反馈。根据整改反馈情况,质控人员进行跟踪检查,避免以后再次发生类似问题。机构还要对各级质控工作定期进行检查,包括质量问题的检出情况、质控问题的整改和培训、质控记录归档等。

3 结语

当前我国新型冠状病毒感染已进入“乙类乙管”阶段,但全球疫情仍在流行,病毒还在不断变异,有可能导致突破感染和一定比例的再感染[4]。国家先后发布了大量鼓励及加速新型冠状病毒治疗药物研发的相关政策,积极推进新药上市以切实保障群众就医用药需求。临床试验是新药研发过程中的关键环节。在抗新冠病毒药物临床试验质量管理实践中,还需累积经验,结合实际情况,不断探索新形势下的质量管理模式,促进临床试验高质量开展。