离子液体在药学研究中的应用

汤忠亮,黎晓,张子怡,李紫怡,李玉秀,冯静,李丙东

（泰州学院 医药与化学化工学院, 江苏 泰州 225300）

离子液体（Ionic Liquids, ILS）是一类完全由不对称的阳离子和各种阴离子组成的室温熔融盐[1-3]，一般由有机阳离子如烷基铵离子、烷基磷离子、咪唑阳离子、吡啶阳离子等和无机阴离子如卤素离子（X-）、醋酸根离子（COO-）、六氟磷酸根离子（PF6-）及双三氟甲基磺酰亚胺离子（Tf2N-）等组成。

与传统溶剂不同，离子液体体系中无电中性分子，阴阳离子间的尺寸差别较大，其晶格结构被破坏，熔点多低于室温，载流子迁移率较高，结构可灵活调节。因此，离子液体具有区别于传统溶剂的独特性能，如蒸气压低、黏度范围宽、导电性好、配位能力弱、溶解能力强、化学稳定性和热稳定性高等诸多优良的特性，使得离子液体广泛应用于医药中间体合成、电化学、清洁能源、生物工程等领域。

离子液体在药物合成等方面已有广泛研究。由于许多常见的离子液体结构或组分与药物的活性成分相似，因此离子液体具有明显的促进反应过程、提高产率、减少环境污染等作用。在药物制剂及剂型开发过程中，可以利用离子液体具有结构可调控性和良好的增溶作用，解决反应中出现的药物溶解度差、产物晶型不稳定、生物活性差、药物传递效率低等问题。此外，在色谱应用方面，离子液体也广泛用于改善药物分离结果。因此，本文对离子液体在药物领域的主要应用进行了综述，并对其应用前景进行了展望。

1 药物合成

目前，工业界和学术界正在大力推动用更环保的技术取代大量使用有害和挥发性有机溶剂的传统技术。离子液体被认为是挥发性有机溶剂的环境友好替代品，这不仅是因为它们的低蒸汽压，更重要的是它们还具有催化作用[18]。医药化合物的工业合成通常涉及催化剂，催化剂的催化效果决定最终产品的产率，同时还会造成最终产品的有机污染。离子液体凭借其优良的催化性能，以及环境友好、经济、反应时间短、催化剂可回收、操作简单、安全和温和的反应条件等特点，广泛应用于许多药物合成过程，如杂环合成、烷基化、氧化和脱水等。

Antar A. Abdelhamid[8]应用硫酸氢吡咯烷（PHS）离子液体作为催化剂，以1,2-二苯基乙烷-1,2-二酮、醋酸铵、不同芳香醛和甘氨酸乙酯盐酸盐作为反应物，通过一锅多组分反应法制备了咪唑类化合物。该方法具有收率高、反应时间短、易于建立等优点，所得到的咪唑类组分可以通过非色谱技术进行纯化和结晶，并且催化剂可以重复使用；体内活性试验表明，对实验动物（大鼠）具有体内抗氧化活性。N. SH. Ahmed[9]利用离子液体开发了合成2,4,5-三取代-1H-咪唑衍生物的高效路线，在超声波辐射下将酸性离子液体([{(IMC)-4-OMBH}BIM][HSO4]3)作为催化剂合成2,4,5-三取代-1H-咪唑衍生物，该反应条件温和，催化剂具有合成简便、试剂廉价、催化效率高及可循环使用等特点。MaralShekarchi 等[10]首次将[bmim]HSO4作为离子液体用于醛、丙二腈或氰乙酸乙酯与吲哚的一锅三组分反应，在乙醇回流条件下合成了3-取代吲哚。与传统合成方法相比，该方案的主要优点是具有温和的反应条件、较宽的底物范围、优异的官能团耐受性、良好的总收率、使用廉价的非卤化IL以及环境友好的催化剂。

2 药物萃取

天然药物中有效成分的提取一直存在着技术瓶颈。传统提取方法如回流法、溶液浸渍法、渗滤法等存在产率低、纯度低、成本高等问题[11]。近年来，研究者们开发了一些实用的液相微萃取方法，以环境友好、简单易合成的离子液体（ILs）为萃取剂，提取天然药物中的有效成分。

Islamudin Ahmad 等[12]采用优化的基于离子液体的微波辅助提取（IL-MAE）方法提高苏木（Caesalpiniasappan）中巴西林的含量，并评估其二肽基肽酶IV（DPPIV）抑制活性。根据预优化结果，使用Box-Behnken 设计的响应面法对IL-MAE 方法条件进行优化。采用高效液相色谱（HPLC）梯度法（水和乙腈中的0.3%乙酸）测定巴西素的含量。最佳提取条件为1.5 mol/L 1-丁基-3-甲基溴化咪唑（[BMIM]Br），固液比为1∶20（g/mL），提取时间为9 min。对苏木提取物的HPLC分析显示，巴西林的含量为807.56～948.12 mg/g。苏木提取物对DPP-IV活性的体外抑制值大于90%。本研究对咪唑碱性IL-MAE进行了优化，并首次应用于提高苏木中巴西林的含量，使用离子液体的提取方法快速、高效且环保。TanfidzAlishlah 等[13]首次采用离子液体微波辅助提取法（IL-MAE）从桑树根中提取白藜芦醇，并确定咪唑啉基离子液体微波辅助提取白藜芦醇的最佳条件，使用3种离子液体（1-丁基-3-甲基咪唑溴化物（[Bmim]Br）、1-己基-3-甲基咪唑溴化物（[Hmim]Br 和1-丁基-3-甲基咪唑硫酸盐（[Bmim]2[SO4]）分别在3 种不同微波功率（P 10%、P 30%和P 50%）的微波条件下提取白藜芦根10 min，用乙酸乙酯分馏，加入4 种不同的盐（Na2CO3、NaHCO3、K2HPO4和NaCl）进行盐析，采用薄层密度法和高效液相色谱法分析提取物中的白藜芦醇浓度。结果显示，采用IL-MAE 法提取白藜芦醇的最佳条件是[Bmim]Br 浓度为1.5 mol/L，微波功率为10%，反应时间10 min，NaHCO3浓度为0.01 mol/L。在优化条件下，白藜芦根提取物中白藜芦醇的浓度为735.25 mg/kg。ILMAE 法可作为从植物中提取白藜芦醇的替代技术。Mohsen Zeeb等[14]采用基于离子液体（ILs）的液相微萃取法对药物和生物介质中的卡维地洛进行痕量测定。使用疏水离子液体（IL）作为微萃取溶剂，将IL 注入样品溶液并施加适当的温度，利用水性介质分散IL 并提取目标分析物，然后将样品在冰水浴中冷却聚集IL相，将富集相引入荧光分光光度计以分析卡维地洛的浓度，获得了10～250 μg·L-1的线性响应范围和1.7 μg·L-1的检测限。该方法快速、温和、简单，使用的离子液体无毒无害，安全环保。

3 药物增溶

在过去几年中，制药行业在给药系统的发展中一直面临着几个问题，即某些药物的溶解性、渗透性和稳定性差。在新化学实体（NCE）的研究和开发中，药物的低溶解度一直是一个无法回避的问题，因为超过40%的NCE实际上不溶于水。此外，大约75%的候选药物溶解度较低，属于生物制药分类系统的II类和IV类[15]。

近年来，人们对在不同配方中使用离子液体（ILs）作为功能性赋形剂的研究有所增加，即ILs 用于开发更高效的药物递送系统，改善难溶性药物的溶解度/负载。Rita Caparica 等[15]从生物材料制备了两种胆碱基ILs 作为绿色赋形剂，以提高难溶性阿魏酸和芦丁的药物溶解度和载量，同时考查其安全性和有效性。结果表明，研究的两种离子液体均能提高水溶性较差的阿魏酸和芦丁的溶解度，溶解度随着ILs 浓度的增加而增加。在维持细胞活力的ILs 浓度下（0.2%V/V），芦丁的溶解度提高了6倍，药物溶解度有了显著增强。细胞毒性研究表明，ILs 不会影响这两种药物的药理潜力。在无毒浓度下，ILs 的存在不会显著影响药物处理细胞的生存能力。制剂稳定性表明，所有制备的制剂都是稳定的，ILs 不会对乳剂的完整性产生负面影响，同时允许更高的载药量。Yongqiang Zhang[16]提出了一种基于离子液体和深共晶化合物的微乳液体系，以改善青蒿素的透皮给药。以深共晶利多卡因布洛芬作为油相，将咪唑离子液体1-羟乙基-3-甲基咪唑氯化物作为透皮促进剂掺入水相中，并对其比例进行优化。体外透皮试验显示，青蒿素通过皮肤的转运显著增强，6 h 内的渗透通量是肉豆蔻酸异丙酯系统的3 倍。Ana R. Jesus 等[17]使用新的生物相容性N-乙酰氨基酸N-烷基胆碱基离子液体作为共溶剂（0.2 mol%～1 mol%），提高了对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠的水溶性。这些药物在离子液体中的水溶性比在纯水或无机盐溶液中的水溶性高出4 倍。在ILs 存在的情况下，对乙酰氨基酚的药物亲脂性没有显著改变，但双氯芬酸钠可能显著降低其亲脂性。在细胞毒性方面，观察到ILs没有显示出明显的毒性，与相应的前体相比能够提高细胞活力。

4 色谱分析

离子液体在色谱分析展现了优良的特性，离子液体的强选择性使得色谱分析过程耗时短、误差小、准确性高。

Antonio V.等[18]使用不同的离子液体作为流动相添加剂，对七种人类和兽医用碱性氟喹诺酮抗生素（即氟罗沙星、环丙沙星、洛美沙星、达诺沙星、恩诺沙星、萨拉沙星和二氟沙星）进行HPLC 分离试验。结果表明，使用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（BMIm-BF4）离子液体能够高效地充分分离化合物，大大缩短了分析时间（14 min），并具有高灵敏度（几微克/升）和选择性。Zhengan Chen 等[19]使用室温离子液体（RTIL）水溶液代替传统的挥发性有机溶剂，未作环境友好的色谱流动相，分析血清中尼古丁及其代谢物可替宁。RTILs通过抑制分析物和硅醇基团之间的吸附，成功地解决了生物碱的分离问题。与现有的其他色谱方法相比，该方法对环境友好，能获得更好的峰对称性和更高的分离效率。Ramisetti Nageswara Rao 等[20]评估了3-甲基咪唑阳离子型离子液体（ILs）作为流动相添加剂在整体柱上分离抗逆转录病毒药物的应用。使用RP-18e 柱（25 mm×4.6 mm，多孔材料）分离8 种常用抗逆转录病毒药物，以水（pH 4.0，用乙酸调节）/甲醇作为流动相，研究了离子液体浓度对色谱保留、分离度和峰形的影响，建立了固定相与离子液体相互作用的回归方程。与三乙胺相比，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐显著降低了所有药物的保留率，而1-乙基-3-甲基咪唑硫酸甲酯显著降低了梯度漂移。

5 总结与展望

综上所述，离子液体已广泛应用于上述几个领域，并表现出很多传统方法无法比拟的应用优势。然而，由于离子液体出现时间短，种类繁多且物理化学性质研究不够完善，迄今为止，还没有离子液体作为药用材料方面的生物安全性评估。只有少数一些研究团队对离子液体的体外细胞毒性进行了检测，虽然研究结果表明，离子液体具有极低的细胞毒性，但是仅存在于细胞水平层面的毒性评估是远远不够的。因此，选择生物相容性良好、无毒的阴阳离子来制备更安全有效的离子液体，同时对离子液体的生物毒性做出更加全面的评价，确保离子液体应用于药学领域的可靠性、安全性就显得尤为重要。随着研究的不断深入，离子液体在药物研发应用中潜力极大，相信会有更多的成果为人们所利用。