抗Mi-2抗体阳性特发性炎性肌病临床及病理特征分析：附7例报道及文献复习

蔺颖，陈娟，刘孟洋，石强

特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory muscle disease，IIM)是一组异质性的自身免疫性疾病，以进行性肌无力、肌电图异常、肌酶升高和肌肉炎性细胞浸润为特征，常伴有其他系统受累表现。2018年欧洲神经肌肉中心(European Neuromuscular Centre ,ENMC)基于临床表现、骨骼肌特征性病理改变及肌炎特异性自身抗体(myositis specific autoantibodies, MSAs)将IIM分为4型:多发性肌炎、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、散发性包涵体肌炎和坏死性自身免疫性肌炎[1]。抗染色体重塑酶(nucleosome-remodeling deacetylase complex, Mi-2)抗体是迄今已鉴定出的5种皮肌炎特异性抗体(dermatomyositis specific antibody,DMSA)之一[2]。本研究应用免疫印迹法筛选抗Mi-2抗体阳性IIM患者，归纳其临床及骨骼肌病理特点，并结合文献报道进行比较，以提高对此类患者的认识，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2019年1月1日—2022年2月28日在解放军总医院第一医学中心行肌肉活检筛选出抗Mi-2抗体阳性IIM患者7例临床资料。7例患者中男2例，女5例，就诊年龄21～70岁，起病年龄21～69岁；慢性病程5例，急性起病2例。肿瘤和其他免疫系统疾病：甲状腺低度恶性癌、系统性红斑狼疮(SLE)病史、阴茎癌手术史各1例；甲状腺功能减退病史2例，其中1例在疫苗接种后发病。本研究经医院伦理委员会批准(S2022-399-01)，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床表现 7例患者中肌痛5例，肌萎缩3例；颈部肌无力2例，近端肌无力6例(85.71%)，球肌受累2例，呼吸肌受累1例，不伴肌无力1例。肌电图表现为运动单位电位时限明显缩短，平均电压及重收缩时峰值电压降低，提示肌源性损害。

肌外表现：(1)皮疹：4例出现皮疹，受累范围广泛，均有面部受损，颈部和手指受累2例，躯干部(胸、腹、背)和四肢受累2例，皮损为多发片状深暗红色，粗糙、表面有鳞屑，水疱、血疱、破溃后结痂或形成溃疡，伴瘙痒、疼痛。(2)呼吸系统损害：合并肺部感染4例，合并间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)1例。(3)关节痛：合并关节痛3例。

1.3 实验室检测 血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)峰值波动范围15.6～14 240 U/L。WBC升高1例。1例 ANA滴度1∶100，其余病例ANA滴度均≥1∶1 000。MSAs: 抗Mi-2抗体均阳性，Mi-2ɑ的波动范围(-～+++)，Mi-2β的波动范围(-～++)，其中Mi-2ɑ(+++)单阳性1例，Mi-2β(+)单阳性3例，Mi-2ɑ和Mi-2β联合阳性2例，Mi-2阳性但未区分亚型1例。1例伴抗PM/SCL抗体(+)、抗SRP抗体(+)、抗Jo-1抗体(+)；1例伴抗Ku抗体(+)；1例伴Ro-52(++)、U1-nRNP(+)。

1.4 影像学检查 胸部CT：5例患者可见肺叶的炎性改变，其中1例可见双肺外周间质性肺炎，双侧胸膜增厚，心包少量积液。4例可见散在小结节，均考虑为良性。

MR表现：2例完成骨骼肌MR检查，分别可见双侧骨盆及大腿肌群、颈项部肌肉及棘间韧带，片状长T2高信号和STIR高信号，提示肌肉和韧带炎性改变，见图1。

注：A、B均为 T2图像，分别可见颈后肌群及棘间韧带片状长T2高信号，提示肌肉和韧带的炎性改变

1.5 骨骼肌病理结果 7例骨骼肌病理可见炎性肌病的病理改变，符合束周免疫肌病的病理特点。具体可见束周肌纤维变性、萎缩和坏死，并伴炎性细胞浸润；可见肌纤维片状分布的中央坏死及周围再生肌纤维(centrally necrotic-and-peripherally regenerating ,CNPR)。免疫组织化学染色MHC-Ⅰ肌内衣表达阳性和MxA束周肌纤维膜和肌浆阳性表达，见图2。

注：A.肌间质血管周围大量炎性细胞浸润(HE染色，×200)；B.束周肌纤维变性萎缩伴炎性细胞浸润(HE染色，×200)；C.可见束周肌纤维变性萎缩坏死(NADH染色，×200)；D.肌纤维微梗死和中央坏死周围再生肌纤维(HE染色，×200)

1.6 治疗与转归 7例患者使用糖皮质激素和免疫抑制剂(包括吗替麦考酚酯3例、环磷酰胺2例、硫唑嘌呤1例、他克莫司1例)联合用药，治疗后3个月，患者病情均较前好转，表现为皮疹范围的缩小和肌无力症状的好转，但需长期随访有无恶性肿瘤。

2 讨 论

DMSAs的发现改变了基于临床症状(1975年Bohan和Peter基于皮肤损伤和肌肉无力)和临床病理学标准(2018ENMC-DM)提出的DM分类标准[1]。在2018年ENMC-DM共识中，将以下5个DMSAs作为DM血清学标准[2]：抗转录中介因子1-γ、抗Mi-2、抗黑色素瘤分化基因5(melanoma differentiation antigen 5,MDA5)、抗核基质蛋白2和抗小泛素样修饰激活酶。DMSA相关临床表型和病理表型研究大多数仅限于小型研究，并不包括在2018年的ENMC-DM中。

尽管抗Mi-2抗体是IIM中发现的第一个自身抗体，但抗Mi-2抗体阳性IIM患者的临床及病理特征仍未明确[3]。1976年Reichlin等[4]在1例名为“Mi”的DM患者血清中发现一种新的抗体，并命名为抗Mi-2抗体；1980年Nishikai等[5]将Mi抗体分为抗Mi-1抗体和抗Mi-2抗体，其中抗Mi-2抗体属于MSAs；1995年Ge等[6]通过噬菌体展示技术发现240 kD条带上的主要靶抗原分别为Mi-2ɑ和Mi-2β，对应抗Mi-2ɑ抗体和Mi-2β抗体。本研究收集7例肌肉活检病例，抗Mi-2抗体阳性但未区分亚型1例，抗Mi-2ɑ和Mi-2β抗体双阳性2例，抗Mi-2ɑ抗体单阳性1例，抗Mi-2β抗体单阳性3例。文献报道抗Mi-2抗体可与其他MSAs同时出现，如抗NXP2和Jo-1抗体[7]。本研究观察到1例同时出现MSAs(SRP、Jo-1)和肌炎相关性自身抗体(MAAs)(PM/Scl)，2例伴发MAAs(Ku、Ro52/U1-nRNP)，上述病例骨骼肌病理符合DM的改变，故仍归类为抗Mi-2抗体阳性IIM。

既往有多个团队对于抗Mi-2抗体阳性的IIM的发病情况进行统计研究。Betteridge等[8]于2019年的一项欧洲IIM的联合队列研究，其中抗Mi-2抗体阳性的IIM患者发病率为5.4%(88/1 637)。Li等[9]于2019年对497例IIM患者进行了回顾性研究，其中抗Mi-2抗体阳性的发病率为6.2%(31/497)。Gómez等[10]于2021年的一项基于IIM患者的多中心横断面研究，其中抗Mi-2抗体阳性的IIM患者的发病率为10.2%(23/226)，其中女性占比为69.57%(16/23)，发病年龄约为43.4±17.6岁，其中为慢性病程者占比39.13%(9/23)。抗Mi-2抗体阳性的IIM患者较为少见，发病人群主要为中年人，男女均可受累，可表现为慢性病程。本组7例患者的发病年龄为43.7±16.3岁，女性占比为71%(5/7)，慢性病程占比为71%(5/7)，除本组患者慢性病程人数较多外，其余均与文献报道的范围大致相符。

抗Mi-2抗体阳性IIM的临床表型包括高CK、经典DM皮疹和肌无力[3，10-13]。Sharma等[14]纳入34例幼年型皮肌炎(JDM)患儿仅有1例抗Mi-2抗体阳性，在入组时肌肉力量正常。抗Mi-2抗体阳性的IIM患者表现为典型的皮损和肌炎，很少与内部恶性肿瘤和ILD相关。Hengstman等[15]系统评价来自欧洲6个中心的48例抗Mi-2 IIM阳性肌炎患者中，伴关节痛39例，伴关节炎26例，伴雷诺现象25例，伴ILD 16例。Hydzik等[16]报道1例抗Mi-2抗体相关IIM患者出现经典皮损、关节痛、肌痛和肌酶升高。本组7例患者中，CK最高14 240 U/L，2例肌酶正常，4例伴面部、颈部、手指甚至躯干皮肤红斑疹。6例近端肌无力，1例肌力正常，伴吞咽困难2例，伴关节痛3例，伴肌痛5例，伴肌萎缩3例。Hamaguchi等[17]研究376例日本成年IIM患者中9例抗Mi-2阳性患者与无ILD或恶性肿瘤的经典DM相关。Li等[9]入组497例IIM患者中发现31例抗Mi-2抗体阳性，其中22例进行胸部CT检查，诊断伴ILD者4例，不伴ILD者18例，经Logistic回归分析发现，抗Mi-2抗体是ILD发生的保护因素之一。抗Mi-2α抗体和抗Mi-2β抗体阳性IIM中ILD和恶性肿瘤的发生率较低[18-19]。本组7例病例中，仅1例伴发ILD，2例伴发癌症，SLE、甲状腺功能减退/疫苗接种后和甲状腺功能减退的免疫性疾病各有1例。虽吻合文献中报道的ILD患病率低，但恶性肿瘤发生率仍较高。

在2018年的ENMC-DM中，只有束周萎缩和MxA的肌纤维表达被作为明确的病理标准。肌浆MxA表达比束周萎缩对DM诊断的敏感度更高[20-23]。但肌浆MxA表达可以分布束周肌纤维，也可单纯散在或弥漫分布，束周分布常见于抗Mi-2 DM，单纯散在或弥漫分布常见于抗MDA5 DM[24]。抗Mi-2抗体阳性IIM的组织学特征符合肌束周免疫肌病(immune myopathies with perimysial pathology,IMPP)[25]，如束周萎缩、束周坏死、束周炎性反应和束周MxA表达。本研究中病例同样出现束周炎性反应、束周萎缩、束周坏死和束周肌浆MxA表达，符合抗Mi-2抗体阳性IIM的肌束周病理特点。CNPR经常存在于微梗死的肌肉活检中，却与微梗死无关，常见于抗Mi-2抗体阳性IIM中，可能是通过一种不同于抗NXP-2DM的潜在病理机制发展起来[24]。本研究中可见CNPR样病理改变，符合文献报道。

抗Mi-2抗体阳性IIM对于类固醇的治疗反应和预后良好[26]。Deakin等[27]报道抗Mi-2似乎对JDM患者有保护作用，这些患者随着时间的推移，继续接受治疗的几率低了7.06倍(95%CI1.41～35.36，P=0.018)。本组7例患者经激素联合免疫抑制剂治疗后，临床症状改善较好，但长期预后仍需进一步随访。

总之，抗Mi-2抗体阳性IIM临床表型多见经典DM红疹，肌肉活检可见典型DM束周病理免疫肌病的改变，伴ILD较少，可伴恶性肿瘤或甲状腺功能减退等免疫相关因素，类固醇联合免疫抑制剂反应较好，但长期预后尤其伴发恶性肿瘤的患者需进一步的随访。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

蔺颖：资料收集整理，论文撰写；陈娟、石强：设计研究方案，论文审核；刘孟洋：资料收集整理