不同扩血管药物治疗间歇性跛行疗效与安全性的系统评价和网状meta分析*

梁新雨，徐洪涛，刘家睿，王御震，赵 诚，曹烨民△

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管科，上海 200082)

下肢动脉硬化闭塞症(peripheral arterial disease，PAD)是由于下肢大中动脉管壁发生不可逆的病理变化，造成下肢血流受限，组织营养功能障碍，以小腿处酸痛不适、间歇性跛行为主要症状[1-2]。调查显示[3-6]，在50～75岁的普通人群中有10%～15%被诊断为PAD，其中伴随间歇性跛行症状为5%～10%。间歇性跛行症状不仅损害PAD患者的步行能力和生活质量，而且大大增加了急性心脑血管意外的风险[1,6]。随着人口老龄化加剧，PAD患者的数量将不断增加，如何改善PAD患者的步行能力是临床上亟须解决的问题之一。

步行锻炼和生活方式调整(戒烟等)对于间歇性跛行患者的治疗是首要的，而在症状加重或介入干预前，积极的药物干预对于延缓病情进展和改善预后十分必要[6-7]。目前对于间歇性跛行患者的药物治疗主要为基础治疗(降低血脂和抗血小板聚集等)和扩血管，西洛他唑、贝前列素钠、己酮可可碱常常被用于治疗间歇性跛行，但哪一种扩血管药物能更有效地改善步行能力仍不清楚。目前药物治疗间跛性跛行的循证医学证据较少。网状meta分析是基于临床研究的直接和间接证据，对干预措施疗效进行综合评价，可为临床治疗决策提供最优的证据[8]。因此，本研究通过文献回顾和网状meta分析的方式对西洛他唑、贝前列素钠、己酮可可碱治疗间歇性跛行患者的疗效和安全性进行评价，旨在为临床实践提供循证医学证据，指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：研究类型为国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，语种限制为中文和英文；研究人群为轻中重度间歇性跛行的PAD患者，符合相关诊断标准[6-7]，年龄>40岁，性别不限；试验组采用西洛他唑、贝前列素钠、己酮可可碱中任意一种药物治疗，对照组采用安慰剂或不同于试验组的药物，干预时间至少为3个月(12周)；主要结局指标包括无痛步行距离(pain free walk distance,PFWD)较于基线的变化量，最大步行距离(max walk distance,MWD)较于基线的变化量；次要结局指标包括踝肱指数(ABI)较于基线的变化量和不良反应(adverse reaction,AE)的发生风险。排除标准：文献中不包括本研究的结局指标或无法获取关键信息，如治疗前后的步行距离变化的相关数据；研究未明确结局指标的获取方式，如未说明步行距离的跑步机测量方案；研究干预时间不足3个月(12周)；干预措施为非药物治疗；重复发表的文献；会议报道、病例报道、综述、动物实验及机制研究类等文献。本项目已在PROSPERO 注册(CRD42022300419)。

1.2 文献检索策略

计算机检索Pubmed、Scopus、Web of Science、Embase英文数据库，英文检索词：“PAD”“ASO”“peripheral arterial disease”“arteriosclerosisobliterans”“intermittent claudication”“lower extremity arterial occlusive disease”“peripheral arterial occlusive disease” and “Cilostazol” “Pentoxifylline” “Beraprost”“maximum walking distance”“pain-free walking distance”；检索中国知网、维普、万方中文数据库，中文检索词：“下肢动脉粥样硬化闭塞症”“下肢动脉硬化”“间歇性跛行”“下肢慢性缺血”和“保守治疗”“药物治疗”“西洛他唑”“贝前列素钠”“己酮可可碱”。检索时间为建库至2021年12月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者根据标准独立筛选文献并交叉核对；如遇分歧，由第3名研究者评价后再通过讨论统一。文献筛选时首先阅读研究题目，排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取关键数据。资料提取内容包括：研究的基本信息(题目、第一作者、发表时间、发表期刊等)；研究对象的基线特征(性别、年龄、样本量、跛行程度或分级)、干预措施和时间；偏倚风险评价的关键要素；研究的结局指标、测量方式及数据。

1.4 文献的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价[8]采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

去除重复文献后，共审查了1 745篇文献，最终有30篇RCT纳入研究[9-38]，共6 047例间歇性跛行的PAD患者，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价

纳入研究的基本信息见表1，偏倚风险评价结果见图2。

表1 纳入研究的基本信息

续表1 纳入研究的基本信息

图2 偏倚风险评价图

2.3 网状meta分析

2.3.1PFWD

共有19项研究[9-11,13,14,16,18,20-26,28,30,31,33,34]报道了PFWD的结果，2项三臂试验，17项二臂试验。节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较差异无统计学意义(P>0.05)。网状meta分析结果显示，相较于安慰剂，西洛他唑、己酮可可碱、贝前列素钠对PFWD分别增加了23.92、15.16和19.78 m；相较于己酮可可碱和贝前列素钠，西洛他唑对PFWD分别增加了8.76和4.15 m，但差异均无统计学意义(P>0.05)，而贝前列素钠虽略优于己酮可可碱，但差异也无统计学意义(P>0.05)，见表2。PFWD的SUCRA由大到小依次为西洛他唑>贝前列素钠>己酮可可碱>安慰剂，西洛他唑改善PFWD方面疗效较好，见表3。

表2 药物对PFWD和MWD的影响

2.3.2MWD

共有23项研究[9-12,15-26,28-33,35]报道了MWD的结果，3项三臂试验，20项双臂试验。节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较差异无统计学意义(P>0.05)。网状meta分析结果显示，相较于安慰剂，西洛他唑、己酮可可碱、贝前列素钠对MWD分别增加了62.93、32.72和43.90 m；相较于己酮可可碱和贝前列素钠，西洛他唑对MWD分别增加了28.28和19.03 m，而贝前列素钠虽略优于己酮可可碱，但差异均无统计意义(P>0.05)，见表2。MWD的SUCRA依次为西洛他唑>贝前列素钠>己酮可可碱>安慰剂，西洛他唑在改善MWD方面疗效较好，见表3。

表3 不同结局的SUCRA(%)

2.3.3ABI

共有12项研究[13-15,18,24,27,29,34-38]报道了ABI的结果，均为双臂的RCT试验，其中西洛他唑7项、己酮可可碱3项、贝前列素钠2项。由于各项研究并没有形成闭环，无须进行一致性检验。网状meta分析结果显示，相较于安慰剂，贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱对ABI增加了0.18、0.06、0.01；相较于己酮可可碱和西洛他唑，贝前列素钠对ABI增加0.19和0.12，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。ABI的SUCRA依次为贝前列素钠>西洛他唑>己酮可可碱>安慰剂，贝前列素钠在改善ABI方面疗效较好，见表3。

表4 药物对ABI的影响

2.3.4AE

共有24项研究[9-11,14-16,19-26,28-32,34-38]报告了因发生不良反应而脱落的病例，其中西洛他唑13项、己酮可可碱7项和贝前列素钠6项。节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较差异无统计学意义(P>0.05)。网状meta分析结果提示，西洛他唑和己酮可可碱的安全性相当，均比贝前列素钠的耐受性更好(P<0.05)，见表5。AE的SUCRA依次为安慰剂>西洛他唑>己酮可可碱>贝前列腺素，西洛他唑和己酮可可碱的耐受性较好，见表3。

2.3.5药物疗效与安全性的综合评价

根据各结局指标的SUCRA，绘制药物疗效和安全性的综合评价图，结果显示西洛他唑是治疗间歇性跛行较为理想的药物，见图2。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI。

2.3.6敏感性分析

由于REICH等[31]的研究中仅提及跑步机测量而并没有具体方案描述，这可能对本研究的结果产生影响，为此进行了敏感性分析。在剔除此项研究后，发现己酮可可碱对PFWD的改善量从15.16 m增加至15.83 m，而MWD的改善量从32.72 m增加至34.22 m，不影响本研究的结果。

表5 药物对AE的影响

2.3.7发表偏倚

分别绘制PFWD、MWD、ABI和AE的倒漏斗图。在PFWD和MWD的漏斗图中，各研究散点分布于倒漏斗图两侧且较为对称，且大部分散点均位于倒漏斗图上部，发表偏倚和受小样本效应影响的可能性较小；在ABI和AE的漏斗图中，研究散点总体较为分散且呈轻微偏向分布，结果可能存在一定的发表偏倚，见图3。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI;D:AE。

3 讨 论

间歇性跛行是PAD患者常见的临床症状，其不仅损害了患者的步行能力和生活质量，而且大大增加了心血管意外和不良肢端事件的发生风险。目前针对此类患者主要采取保守治疗，步行锻炼和控制危险因素(戒烟等)对于步行能力的改善不足，而积极药物干预对于缓解下肢症状和改善预后的临床获益是肯定的[6-7]。在我国，西洛他唑、己酮可可碱、贝前列素钠是治疗间歇性跛行的常用药物，而哪一种药物更适合改善PAD患者的步行能力目前尚不清楚，为此笔者对相关文献进行了回顾分析，系统评价3种扩血管药物治疗间歇性跛行的疗效，旨在为临床医师提供参考，优化临床用药。

本研究共纳入30篇RCT研究，评估了西洛他唑、己酮可可碱、贝前列素钠改善PAD患者步行能力的疗效和安全性。PFWD方面：相较于安慰剂，西洛他唑和己酮可可碱的改善效果明显，而贝前列素钠效果不明显；西洛他唑、己酮可可碱、贝前列素钠3种药物的疗效无明显差异。在MWD方面：相较于安慰剂，西洛他唑、己酮可可碱和贝前列素钠有明显的改善效果；西洛他唑比己酮可可碱、贝前列素钠增加了28.28 m[95%CI(4.52，52.04)，P<0.05]和19.03 m[95%CI(-26.89,64.95)，P>0.05]，而贝前列素钠比己酮可可碱增加了9.25 m[95%CI(-37.67，56.17)]。在ABI方面：相较于安慰剂，西洛他唑、己酮可可碱和贝前列素钠均有一定的改善效果，西洛他唑和贝前列素钠的改善效果更明显(P<0.05)。在AE方面：3种药物均发生了不同程度的不良反应，其中头痛、心慌、恶心是最为常见的不良反应，而西洛他唑和己酮可可碱不良反应的发生风险和严重程度均低于贝前列素钠(P<0.05)。对药物疗效和安全性的综合评价发现，西洛他唑在改善PFWD、MWD及ABI方面均优于己酮可可碱和贝前列素钠。而且在本研究中涉及18篇西洛他唑、12篇己酮可可碱、5篇贝前列素钠的研究，因此小样本效应的可能性较小，此外敏感性的结果也提示结论具有一定可靠性。

扩血管是改善PAD患者间歇性跛行症状的主要手段，而西洛他唑、己酮可可碱和贝前列素钠是临床医生常用于改善步行能力的治疗药物。本研究结果表明西洛他唑是扩血管药物中提高步行能力最有效的药物，可为临床治疗提供重要参考。然而本研究也存在一定的局限性：纳入研究中部分RCT未报道随机化、分配隐藏方法和是否使用盲法，可能存在选择和测量偏倚；纳入研究中缺乏其他药物与贝前列素钠的直接比较；纳入文献的患者间跛程度存在一定的差异，各研究间缺乏统一的跑步机测试方案，这可能会导致研究在估计治疗效果方面的异质性。